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[交流] 分享：奥美拉唑肠溶微丸的制备及其处方优化

奥美拉唑肠溶微丸的制备及其处方优化
胡海洋,宋华先,陈大为
3
,葛月宾,马燕(沈阳药科大学药学院,辽宁沈阳110016)
摘要:目的　研制奥美拉唑肠溶微丸。方法　采用挤出滚圆工艺及流化床包衣法制备了奥美拉唑肠溶微丸,并采用正交试验设计对处方进行了优化。结果　所制得的微丸剂在人工胃液中耐酸力良好,在人工肠液中的溶出迅速而且完全。结论　有效地解决了奥美拉唑的稳定性问题,而且制备工艺简单易行,重现性好,值得进一步的工业化生产。
关键词:奥美拉唑;肠溶微丸;挤出滚圆法;流化包衣;正交试验法
中图分类号:R943. 4 文献标识码:A 文章编号:1001 - 2494(2003) 10 - 0780 - 02
Preparation and optimization of the formulation of enteric coated omeprazole pellets
HU Hai2yang ,SON G Hua2xian ,CHEN Da2wei3
,GE Yue2bin ,MA Yan ( School of Pharmacy , S henyang Pharmaceuti2
cal University , S henyang 110016 , China)
ABSTRACT:OBJECTIVE 　To develop the enteric coated omeprazole pellets. METHODS 　The enteric coated omeprazole pelletswere prepared with extrusion2spheronization and air2flow coating method and the formulation was optimized by orthogonal design. RESULTS 　The resistance to acid was good and the dissolution of the pellets was quick in artificial intestinal liquid. CONCLUSION　Theproblem of omeprazole’s stability was resolved effectively and the preparation process was simple ,feasible and replicable. It is worthfurther development and application in industry.
KEY 　WORDS

meprazole ;enteric coated pellets ;extrusion2spheronization ;air2flow coating method ;orthogonal design.
作者简介:胡海洋,男,博士研究生　　3 通讯作者:陈大为,男,教授,博士生导师Tel : (024) 2384371123687 E2mail :cdw2002yd @sina.com
　　奥美拉唑是瑞典Astra 公司开发的第一个质子泵抑制剂(PPI) ,其主要应用于消化性溃疡及与胃酸有关的消化系统紊乱性疾病,并具有疗效高、疗程短、耐受性好及复发率低的优点[ 1～2 ] 。但是奥美拉唑属于弱碱性化合物,微溶于水,且其水溶液不稳定,并在酸性水溶液中很快分解。这导致奥美拉唑与辅料相容性差,可与大多数辅料发生反应,从而影响了奥美拉唑制剂工艺的可行性与重现性。本实验在药物稳定性考察及辅料筛选的基础上,采用挤出滚圆工艺及流化床
包衣法制备了奥美拉唑肠溶微丸,以体外溶出为评价指标,依据正交试验设计对处方进行了优化。
1 　仪器与材料
挤出滚圆造粒机(上海华东理工大学化工机械研究所) ;J HQ 型微型流化床包衣机(沈阳药科大学制药厂) ;ZDR6 - B型药物溶出度仪(上海黄海药检仪器厂) ;L - 7110 型高效液相色谱仪(日本日立株式会社) ;L - 7420 紫外检测器(日本
日立株式会社) ;N - 2000 色谱工作站(天美仪器有限公司) 。
奥美拉唑原料药(沈阳第一制药厂) ;羟丙基甲基纤维素( E5 ,上海卡乐康公司) ;交联聚维酮(德国J RS 公司) ;甘露醇(天津博迪化工有限公司) ; Eudragit L30D255 (上海罗姆公司) 。
2 　试验方法
2. 1 　载药微丸的制备
采用挤出滚圆造粒机制备微丸。称取处方量药物及辅料,过筛混合均匀,加水适量制成软材,经挤出筛板(孔径0. 8mm) 挤成直径相当的条状,进滚圆机使颗粒完全滚圆,于40 ℃烘干,取18～24 目微丸进行包衣。
2. 2 　载药微丸的包衣
采用流化床包衣机包衣。称取药丸适量,置气流包衣装置中,用3. 0 % HPMC 水溶液包隔离衣,40 ℃干燥约10 min ,再用丙烯酸树脂L30D255 水分散体包肠溶,40 ℃干燥2 h。包衣厚度以含药丸芯增重计。包衣工艺条件:鼓风机频率:27. 5 Hz ;喷气压力:0. 2 MPa ;喷液流速:1 mL·min - 1 ;流化温度:33 ℃。
2. 3 　溶出度与耐酸力的测定
2. 3. 1 　色谱条件[ 3～4 ] 　用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱;磷酸缓冲盐(将1 mol·L - 1磷酸二氢钠溶液5. 2 mL 与0. 5mol·L - 1磷酸氢二钠溶液63. 2 mL 混合,用水稀释至1 000mL ,其pH 值应为7. 6 ±0. 1)2乙腈(66∶34) 为流动相,检测波长为280 nm;理论塔板数按奥美拉唑峰计算应不低于2 000。
2. 3. 2 　溶出度的测定[ 5 ] 　照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录60 页第二法) ,以人工胃液500 mL 为溶剂,转速为100 r·min - 1 ,2 h 后,在容器中加入预热的磷酸氢二钠溶液(0. 235 mol·L - 1 ) 400 mL ,溶出60 min ,用HPLC 测定溶出量。
2. 3. 3 　耐酸力的测定　取本品,照溶出度测定法(中国药典2000 年版二部附录60 页第一法) ,以盐酸溶液(9 →1 000)500 mL 为溶剂,转速为100 r·min - 1 ,经2 h 时停止,取出微丸,测定药物含量。
2. 4 　肠溶微丸处方优化
选取PVPP 含量、HPMC 增重和Eudragit 增重为因素,以45 min 药物溶出度为指标,采用L9 (33 ) 正交设计实验优化处方(见表1) ,筛选出符合要求的最优处方。
3 　试验结果
3. 1 　肠溶微丸处方优化结果
正交试验结果见表2 ,由表可得最优处方为A1B3C3 ,即PVPP 为10 % ,HPMC 增重为5 % , Eudragit L302D55 增重为
3. 2 　肠溶微丸溶出度测定结果
按最优化处方,制备3 批肠溶微丸并测定在人工胃液中溶出2 h 后,人工肠液45 min 中的溶出度。溶出曲线见图1 ,由图1 可知肠溶微丸在人工肠液中释放迅速,达到了速释的目的。
3. 3 　肠溶微丸含量及耐酸力考察结果肠溶微丸3 批,含量及耐酸力测定结果见表3 ,3 批样品耐酸力良好,批次间差异较小。
4 　讨　论
奥美拉唑其结构属苯并咪唑类,具有亚磺酰基,p Ka 值
为4 ,水和酸中溶解稳定性差,且遇酸、光均要分解,因此对辅料的要求也很苛刻。一般辅料如:微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠,在微丸制备过程中均能使奥美拉唑变色。经对辅料筛选后,选用甘露醇作为主要填充剂。
为达到药物在十二指肠中释放,本实验选用的包衣材料为Eudragit L30D255 。包衣液pH 值在4 左右,如果直接进行肠溶包衣,会使奥美拉唑分解变色。故选用对奥美拉唑无影响的HPMC 作为隔离材料,进行隔离层包衣,较好地解决了稳定性问题,同时加入钛白粉作为遮光剂,进一步增加奥美拉唑肠溶微丸的稳定性。由于挤出工艺制得的微丸致密度大,所以加入崩解剂交联聚维酮以改善奥美拉唑的溶出度。
在此基础上,使用挤出滚圆- 微型流化床包衣法制备奥美拉唑肠溶微丸,以正交试验法对处方进行了优化,肠溶微丸耐酸性好,在人工肠液中释放迅速、完全,批次间差异较小。本实验制备工艺简单、易操作、重现性好,适宜工业化生产。
参考文献
[1 ] 杨日芳,恽榴红,丁振　. 质子泵抑制剂的研究进展[J ] . 中国新药杂志,1994 ,3 (6) :3.
[ 2 ] 李环. 新型抗溃疡药奥美拉唑[J ] . 国外医学·合成药,生化药,制剂分册,1989 ,10 (6) :338.
[ 3 ] 王景田,李晔. 奥美拉唑胶囊的含量及体外溶出度的比较[J ] .中国药学杂志,1999 ,34 (6) :409.
[4 ] 潘悌,余镇邦. 奥美拉唑胶囊含量及有关物质的HPLC 测定法[J ] . 中国医药工业杂志,1993 ,24 (10) :466.
[ 5 ] 翁水旺,周继斌. 奥美拉唑肠溶片体外释放度的研究[J ] . 解放军药学学报,2000 ,16 (4) :188.
(收稿日期:2003201202)

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