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wms65352003银虫 (小有名气)
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晚期非小细胞肺癌内科治疗现状和进展
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原发性支气管肺癌（肺癌）系危害人类健康的常见恶性肿瘤之一。其发病率和死亡率在发达国家已占男性恶性肿瘤的首位[1]，在我国大中城市及工矿区，肺癌的发病率亦明显上升。据天津市肿瘤研究所流行病室统计，2000年天津市的恶性肿瘤死亡，肺癌在男性和女性恶性肿瘤死亡中均位列第一[2]，上海，北京，广州等城市亦不例外。肺癌的科学防治已成为肿瘤基础和临床研究的重点之一。 在我国，由于肿瘤的早期发现，早期诊断和早期治疗观念尚未普及，临床就诊的肺癌患者多为中晚期且已失去手术机会，故肺癌的综合治疗愈来愈成为肿瘤临床学家们的共识。内科治疗包括化疗和分子靶向药物治疗是肺癌综合治疗的重要组成部分，随着抗癌新药的不断出现以及不同的方案组合，分子靶向药物的加入，使得肺癌的内科研究日趋活跃。现就此方面的现状和进展做一综述。 1 抗癌新药及联合化疗 对于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，特别是临床分期为Ⅲ，Ⅳ期患者，化疗已成为主要治疗手段。以铂类为主，联合第三代新靶点的抗癌新药组成联合化疗方案系近年来化疗方案的主流。长春瑞宾，紫杉醇，多西紫杉醇，吉西他滨等无论和顺铂，或和卡铂联合，均显示出相似的治疗效果。上述不同方案或在有效率方面，或疾病进展时间(TTP)以及毒副反应等，各有优劣；但比单药治疗NSCLC, 均能显示在改善近期疗效与生存期方面的优势[3]。Chevalier[4]等比较了NP(NVB+DDP)方案和NVB单药治疗晚期NSCLC，结果NP方案的有效率为30%，而NVB单药仅为14%；中位生存期（MST）方面，NP方案则比单药NVB延长了2个月。 三药联合方案是否优于两药方案，表1所列出的III期临床研究表明，三药联合在有效率方面存在优势，但毒副反应较大且生存期无差异。 表1 两药和三药方案治疗晚期NSCLC III期临床研究 作者 方案 MST月 1年生存率 Tan NVB/DDP 10.3 38% NVB/IFO/DDP 8.3 33% Alberola GEM/DDP 9 35% GEM/DDP/NVB 8 31% Comella NVB/DDP 8.8 33% GEM/DDP 10.5 40% GEM/DDP/NVB 12.8 45% 联合化疗对晚期NSCLC取得疗效后，维持化疗是否有意义，近年来多项研究给予了否定的回答。Socinski[5]等比较紫杉醇联合卡铂化疗4周期与该方案化疗直到肿瘤进展，结果维持化疗并不能延长患者的生存期，亦不能提高有效率；而毒副反应相应增加并降低了患者的生存质量。De Pierre[6] 报告对Ⅲ、Ⅳ期NSCLC应用MIP（MMC、IFO、DDP）方案治疗，有效后随机进行长达半年的长春瑞宾治疗和停药观察，结果维持长春瑞宾治疗既不能提高疗效，亦不能延长生存。 除以铂类为主的联合化疗占据主导地位外，不含铂类联合化疗方案也是人们感兴趣的研究方向之一。由于铂类药物特别是顺铂可引起严重的毒副反应如消化道（恶心呕吐，腹泻），肾，听神经毒性等，对于老年患者或体质差者，则不能大剂量应用。表2列出的近年研究结果证实，不含铂方案在总有效率，中位生存期和1年生存率方面，较含铂类方案对比，均稍差于含铂方案者[7]。但由于毒副反应低，患者耐受性良好，故对Karnofsky评分低，70岁以上的老年病人或不能耐受铂类者，非铂类联合化疗仍不失为一较好的选择。 表2 铂类和非铂类联合化疗比较 作者 方案 RR% MST月 1年生存率 Kosmidis TAX/CBP 34 10.4 41 TAX/GEM 31 9.8 42 EORTC TAX/DDP 31 8.1 36 TAX/GEM 27 6.9 27 尽管不含铂类化疗方案有其特殊的优点，但含铂方案仍为治疗晚期NSCLC的主流方案。对于铂类药物的应用，令肿瘤内科医生困惑的另一问题是顺铂和卡铂，孰优孰劣？卡铂在胃肠道反应，肾毒性及听神经毒性方面轻于顺铂，但骨髓抑制重于顺铂[8]。近年来循证医学的资料表明，ECOG1594,TAX326,Zatloukal等[9、]均证实，卡铂联合紫杉类药物或吉西他宾，治疗晚期NSCLC疗效和生存期与顺铂联合化疗相似，而胃肠道反应，肾毒性却大幅降低，病人可在门诊进行且生活质量得以维持良好。骨髓抑制毒性亦未见增加并取决于所联合的药物之毒性，如多西紫杉醇+卡铂表现为中性粒细胞下降，吉西他宾+卡铂表现为血小板下降，紫杉醇+卡铂表现为神经毒性，关节疼痛和脱发。 归纳起来，以铂类为主的两药方案，尤其是联合新靶点抗癌新药如紫杉醇，多西紫杉醇，吉西他宾，长春瑞宾等成为晚期NSCLC的一线方案。 2分子靶向药物与联合化疗 随着肺癌分子生物学研究深入，有关细胞分化和凋亡信号通路的研究，分子靶向药物开始应用于临床。尽管只是初见端倪，但在延长患者生存期，提高疗效降低副作用方面，愈来愈受到临床工作者的极大关注。主要包括： 2.1 EGFR，HER受体抑制剂 上皮生长因子受体由酪氨酸蛋白激酶组成，即EGFR（HER1），HER2，HER3，HER4。这些受体与配体结合，激活细胞内酪氨酸蛋白激酶，通过多个细胞内信号通路，调节细胞分化增殖，血管生成以及凋亡和转移。晚期NSCLC常有HER1和HER2的过表达，其中HER1与NSCLC患者预后差及转移有关；而HER2则与NSCLC化疗耐受相关。上述受体是公认的肿瘤治疗靶点，一般有单克隆抗体，酪氨酸蛋白激酶抑制剂等药物治疗，达到抑制细胞增殖，促进凋亡的目的。 近年来，肺癌的靶向治疗药物已进入临床实验和应用阶段。 小分子酪氨酸蛋白激酶抑制剂如吉非替尼[10、11]（ZD1839，Gefitinib, Iressa ）,已于2003年在美国，澳大利亚等国成功上市，用于治疗化疗耐药的非小细胞肺癌。吉非替尼等对EGFR起抑制作用，阻断其信号传导，同时对HER2和VEGF受体亦有抑制。I期临床试验证实，吉非替尼单药二线治疗晚期NSCLC有效率为10%，维持时间1-16个月，最大吉非替尼耐受剂量700mg/d, 治疗后部分病人呼吸困难和疼痛减轻，但缓解期短。II期临床试验分为2个剂量组，250和500mg/d，两组的有效率相似，PR率为9-19%且与患者初治或复治无关。中位生存期为6.5-7.6个月，由于250mg/d组耐受性好，故成为晚期NSCLC二线治疗的标准剂量。III期临床试验的代表是INTACT1,2随机，双盲对照研究。方法为吉非替尼ZD1839(Iressa)联合GEM/DDP方案和 TAX/CBP方案，然后再应用吉非替尼ZD1839(Iressa)/安慰剂，结果对超过1000例的晚期NSCLC初治患者疗效是，吉非替尼既不增加化疗疗效，也不延长生存时间，同时也不增加化疗毒性。临床观察发现该药特别对不吸烟，女性，腺癌以及支气管肺泡细胞癌有效。 2004年ASCO会议进一步证实了吉非替尼对晚期NSCLC的疗效。OCHS[11]等报告应用吉非替尼治疗21064例化疗失败或不宜化疗的晚期NSCLC患者，结果病人中位生存期5.3个月，一年生存率29.9%，二年生存率为16%。这一结果和晚期NSCLC一线化疗的生存率相当。对于体质差，Karnofsky评分低的晚期NSCLC患者，既往多采用紫杉类单药化疗，本次大会Zinner[12]报告，吉非替尼治疗化疗失效或不能化疗的体质差的晚期NSCLC病人323例，中位生存期5个月，一年生存率15.1%，二年生存期4.1个月。说明该药可取代化疗成为年老体衰患者的适应症。 吉非替尼的安全性较好，不良反应多为腹泻和皮疹。个别患者出现间质性肺炎，特别是治疗前已有肺纤维化的病人，此点应引起临床医生的高度注意。 美国2004年ASCO年会的有关吉非替尼的另一重要进展是，该药的疗效并非依赖EGFR的表达水平，而是取决于患者是否有EGFR基因TK结构的活性突变[13]。如能筛选出肺癌患者有EGFR-TK基因突变，则可预测吉非替尼治疗有效。这一重要发现对如何选择合适患者，避免无效应用，降低费用，起到关键作用。 另一个EGFR拮抗剂是OSI-1774(erlotinib, Tarceva)[14]。该药的I期临床试验结果显示耐受性良好，和细胞毒药物联合并不增加骨髓毒性。对于IIIb/IV期耐药NSCLC病人，部分患者获得疗效，多数患者肿瘤长期稳定。II期临床试验显示对肺泡癌疗效突出，且有报告发现erlotinib应用后皮疹出现与治疗是否有效相关。Mohmed[15] 等治疗178例患者，出现皮疹者的中位生存期显著优于无皮疹者（11个月对4.5个月，P=0.0001）。部分患者未出现皮疹可能与用药时间短有关，有待进一步扩大病例试验。现阶段正进行OSI-1774联合GEM/DDP（TALENT实验）或TAX/CBP（TRIBUTE实验） 的一线治疗研究，结果显示联合组并不比单纯化疗优越。 EGFR单抗包括鼠源性528，225；嵌合型IMC-225（西妥昔单抗）; 人源型MDX447等。这些抗体除和EGFR结合外，还具有介导抗体依赖的细胞毒作用。嵌合型IMC-225与放疗或NP方案化疗具有协同作用，1周应用1次（半衰期长达8天），不增加化疗毒性。副反应有皮肤过敏且与剂量有关。IMC-225与NP联合研究见于Rosell[16]的报告，共入组86例NSCLC患者，92%为4期，Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ 评分９０分，鳞癌和腺癌 各占42%，随机进行NP方案加或不加IMC-225（西妥昔单抗）治疗。结果显示，联合组RR率31.7%，单化疗组20%。生存期无差异。此外，西妥昔单抗联合TAX/CBP，GEM /CBP联合治疗晚期NSCLC的临床研究，结果亦令人兴奋。 HER2单抗Trastuzumab，又名Herceptin现已成功应用于临床，用于HER2阳性的乳腺癌。人类肺癌亦过表达HER2，Trastuzumab可下调表达HER2，与细胞毒药物如铂类，多西紫杉醇，NVB等联合具有协同作用。目前国际临床研究有ECOG2598,MSKCC,MD Anderson等，由于病例数不一，结果也各不相同[17]。Trastuzumab治疗效果取决于癌组织HER1，2的表达测定，用免疫组织化学染色，或FISH法仍存在争议。 2.2 血管生成抑制剂 肺癌组织生长靠血管供给营养，而血管生成与多个因子有关如血管内皮细胞生长因子（VEGF）及其受体VEGFR，基质金属蛋白酶(MMP),黏附因子等。VEGF为特异性较强的血管生成因子，针对VEGF的单抗联合化疗治疗晚期NSCLC多中心研究显示，高剂量单抗联合化疗，有效率增加，TTP延长。主要副反应为咳血且主要为中心型鳞癌。VEGF的单抗联合化疗治疗晚期NSCLC的III期试验正在进行中，但不包括鳞癌患者。VEGF受体抑制剂有ZD6474,ZD4190,SU6668等。目前这些药物正在进行I期临床试验[18]。 基质金属蛋白酶(MMP)的表达与肺癌患者的预后差相关。其抑制剂有Batimastat(BB-94),Maristat(BB-2516),Bay12-9566,等。有关该抑制剂联合化疗的I/II期临床试验显示，MMP抑制剂无治疗作用，但可改善生活质量或延长TTP。 2.3 Farnesy1转移酶抑制剂（FTI） 小分子量GTP酶Ras,Rac-1,TC-21等在肿瘤的发生，浸润和转移中发挥重要作用。这些GTP酶需要FT催化，故FTI是肿瘤治疗的重要靶点。目前正在进行SCH66336,R115777的临床研究，联合化疗已看到部分晚期患者获得长期缓解。 2.4 COX抑制剂 前列腺素合成酶在肿瘤发病，进展中发挥作用。NSCLC存在COX-2过表达。某些COX-2抑制剂可抑制癌细胞生长且与化疗具有协同作用。选择性COX-2抑制剂还具有抗血管生成，增强EGFR和HER2抑制剂的疗效。代表药物Celecoxib联合多西紫杉醇二线治疗晚期NSCLC，有效率11-22%，临床受益率达82%，生存期延长。 2.5 反义寡核苷酸（ASON） ASON作用针对肿瘤相关基因，已进入临床研究的有LY90003,联合GEM /DDP或TAX/CBP治疗晚期NSCLC II期临床试验显示，有效率37-46%，稳定25-50%，TTP6.3月，MST15个月。副反应有血小板减少，乏力等，目前已进入III期临床试验。ISIS2503是针对H-ras的特异性ASON，临床研究显示，该药物可使患者血ras-mRNA水平下降，但未见客观疗效。Oblimersen为BCL-2的特异性ASON，对小细胞肺癌的I期临床试验中，Oblimersen联合VP16/CBP一线治疗12例患者获得部分缓解，2例获稳定。II期临床试验正在临床进行中。 3 小结 晚期非小细胞肺癌的内科治疗除细胞毒性药物以两药联合显示优势外,分子靶向药物治疗引人注目。与细胞毒性药物不同，该治疗疗效如何判断，与化疗如何配伍，仍有很大的研究空间。虽然某些分子靶向药物已显示令人鼓舞的疗效，但仍有待于大量临床实践加以证实。 |
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