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铜虫 (初入文坛)

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[交流] 抗生素临床应用进展

21世纪是多重耐药时代，抗生素临床应用60年，越来越多的院内感染和多重耐药菌感染已成为当前临床抗菌治疗的难题，耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA、MRCNS）、耐万古霉素肠球菌（VRE）和产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）与Amp C类诱导酶（IB）的革兰氏阴性杆菌是世界三大研究热点。现就三个主要问题简述如下。
一、严格掌握抗生素临床应用适应症
●绝对指征：①已确诊的各种细菌感染；
            ②已确诊的衣原体、支原体、立克次体感染；
            ③已确诊的弓形体病、肺孢子虫病等。
●相对指征：①不能排除继发或混合细菌感染；
            ②血WBC>10×109/L或<1×109/L；
            ③年龄<3岁或>60岁；
            ④有分泌物增多；
            ⑤人工植入物或心、脑、骨关节的一类手术，通过腔道的二类手术及开放性创伤手术、疤痕松解术及美容手术。
●青霉素仍是感染性心内膜炎、流脑、炭疽、气性坏疽、除脆弱类杆菌外的厌氧菌感染、梅毒、鼠咬热、钩体病、肺炎链球菌和溶血性链球菌等感染的首选药物。
●大环内酯类（红霉素、罗红霉素——仁苏150MG、阿奇霉素、克拉霉素等）宜用于支原体、衣原体、军团菌等引起的呼吸道感染和G+球菌所致皮肤软组织感染。红霉素是军团菌、L型金葡菌、百日咳首选药物。
●四环素（四环素、土霉素、多西环素、米诺环素）宜用于立克次体、布鲁菌病、支原体感染、军团菌病、霍乱、回归热及少数敏感菌株（如多西环素、米诺环素对嗜麦芽窄食单胞菌）所致的感染。
●氨基糖苷类由于耳、肾毒性，宜用于严重G—杆菌感染、感染性心内膜炎等，一般与β-内酰胺类合用。不单用，不作预防用药，不与肾毒性药合用。
●喹诺酮类[诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星（剂:0.1ⅹ2ML\左克:针\胶囊）等]多用于尿路、肠道及轻、中度呼吸道感染。儿童应避免使用喹诺酮类。
●万古霉素、替考拉宁应用指征：
      ①MRSA、MRCNS、耐青霉素类肠球菌、耐青霉素肺炎链球菌等多重耐药G+球菌感染。
②用甲硝唑治疗失败或严重的难辨梭状芽胞杆菌感染（伪膜性肠炎）。
③预防外科移植物及人工置入物可能有较高发生率的MRSA、MRSE感染。
④VanB、VanC型耐万古霉素肠球菌感染，替考拉宁有效。
●头孢三、四代，亚胺培南、美洛培南应用指征：
①药敏试验结果证实对其它药物耐药，唯对上述药物敏感者。
②原因未明且危及生命的严重感染，如感染性休克、脏器穿透伤等。
③混合感染或从院外转入的难治性感染。
二、主要细菌耐药特点与治疗对策
（一）耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）
●1961年国外、70年代未上海报道MRSA以来，目前MRSA、MRCNS已达40%-70%，甚至80%-90%。耐药机理是细菌产生低亲和力的青霉素结合蛋白PBP-2a。对全部β-内酰胺类耐药，也可通过耐药基因连结对大环内酯类、氨基糖苷类、喹诺酮类、磺胺类耐药。
●万古霉素、替考拉宁（壁霉素）是最有效药物，联合磷霉素钠或利福霉素更好。
（二）耐万古霉素肠球菌（VRE）
●1988年英国首次发现，现在美国ICU病房已达37%，国内10%-12.5%。存在耐药基因VanA（最常见，对万古、替考拉宁耐药）、VanB（替考拉宁敏感）、VanC（替考拉宁敏感）……。
●VanA型：①高剂量氨卡西林（或氨苄西林/舒巴坦）+庆大；②环丙沙星+磷霉素钠+庆大；③克林沙星；④链阳霉素（奎努普丁/达福普丁）对屎肠球菌有强大作用，但对粪肠球菌较差。
VanB型、VanC型：替考拉宁或加庆大霉素。
（三）耐青霉素肺炎链球菌（PRP）
●1965年美国首次报道，目前国外30%~50%，甚至75%，国内10%~25%对青霉素耐药。青霉素结合蛋白基因改变，对青霉素亲和力降低是其耐药机理。
●首选万古霉素，次选三代头孢、大剂量阿莫西林/克拉维酸、左氧氟沙星、泰能及链阳霉素。
（四）耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA）
●1996年5月起日本先分离4株、美国3株、法国1株、香港1株，以后不断有发现。耐药机理复杂，可能与细胞壁（阻断靶位）有关。
●利奈唑胺（Linezolid）600mg，每日2次口服或静注，或者链阳霉素（奎努普丁/达福普丁=30:70），7.5mg/kg，每日2-3次静注有效。
（五）产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)和Amp C类诱导酶(IB)的革兰氏阴性杆菌
●1983年德国首次发现，国内1985-1995年三代头孢广泛应用，1996年出现耐药，目前质粒介导产ESBL肺炎克雷伯菌30%-50%水平，大肠杆菌30%上下，1999/2000年合肥地区四家医院肺炎克雷伯菌50.5%(49/97)、大肠杆菌24.3%(49/202)，主要为TEM-型β-内酰胺酶，其次为SHV-型；尚有产酸克雷伯菌、奇异变形杆菌、粘质沙雷氏菌、阴沟肠杆菌、不动杆菌、铜绿假单胞菌等。对全部青霉素类、头孢菌素类和氨曲南耐药，也可通过耐药基因联结对氨基糖苷类、喹诺酮类、磺胺类耐药。
●产ESBLs细菌治疗
——首选碳青霉烯类（亚胺培南、美洛培南、帕尼培南、比阿培南），严重者联合阿米卡星。
——次选β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合物（头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸等），联合阿米卡星或环丙沙星（左氧氟沙星）。
——还可选头霉素类（头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦）、氧头孢稀类（拉氧头孢）。
●近年来，发现染色体介导的Amp C类诱导酶（阴沟肠杆菌、弗氏枸橼酸杆菌、粘质沙雷氏菌、铜绿假单胞菌等）及质粒介导的Amp C类诱导酶（主要为大肠杆菌和肺炎克雷伯菌），能水解青霉素类、头孢菌素类和氨曲南，对β-内酰胺酶抑制剂不敏感（克拉维酸无效，舒巴坦，他唑巴坦也较差）。
●产Amp C类诱导酶细菌治疗
——首选泰能（亚胺培南）；
——次选马斯平（头孢吡肟）；
——以上两类尚可联合阿米卡星或环丙沙星（左氧氟沙星）。
（六）耐泰能的铜绿假单胞菌
●铜绿假单胞菌是分离率最高的机会致病菌，可引起人体各部位感染并呈多重耐药。1999-2001年对我院70株多重耐药铜绿假单胞菌进行耐药机理研究，发现产Amp C类酶57.2%(40/70)、产ESBLs25.7%(18/70)，同时产Amp C酶和ESBLs的5.7%(4/70)、其它机制11.4%(8/70)。泰能应是治疗铜绿假单胞菌最后防线，但中日友好医院分离的36%铜绿假单胞菌呈现泰能耐药，以重症监护病房、高干病房病情较重。我院近年来也偶然发现对所有抗生素包括泰能耐药的铜绿假单胞菌，其耐药机理主要是细菌外膜特异通道蛋白Opr D（孔蛋白）丢失，以及形成生物被膜，使泰能无法进入菌体有关。
●泰能增大剂量，联合红霉素或阿奇霉素（裂解生物被膜）可能有效。
三、常见细菌感染的抗生素选择
（一）重型肝炎和肝硬化并发自发性细菌性腹膜炎（165例）
●1975.1-2000.12我院重型肝炎和肝硬化经腹水细菌培养阳性证实的SBP165例，发现以大肠杆菌为主，含肺炎克雷伯菌、嗜麦芽窄食单胞菌、产气肠杆菌、聚团肠杆菌、阴沟肠杆菌等G—杆菌占59.2%，以金葡菌为主G+球菌占36.9%，真菌2.2%，厌氧菌1.7%。复数菌8.5%，为大肠杆菌为代表的G—杆菌与金葡菌为代表G+球菌相互或自身组合，个别为需氧菌与真菌组合。
●首选舒普深（或特治星）+磷霉素钠（或万古霉素）+/-灭滴灵（替硝唑），次选泰能（或美洛培南）或马斯平（Amp C酶株）。轻-中度农村院外SBP也可试用头孢他啶等三代头孢或哌拉西林+磷霉素钠。
（二）继发性腹膜炎（218例）
●1995.1-2000.12我院外科经腹水细菌培养阳性证实的继发性腹膜炎218例（含阑尾、肠、胃十二指肠穿孔，急性胰腺炎……），发现以大肠杆菌为主，铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌为次的G—杆菌占78.2%，以肠球菌为主的G+球菌占21.8%，厌氧菌未送检（有资料报道阳性率占50%~70%）。
●轻症选用左氧氟沙星（或哌拉西林）+磷霉素钠+灭滴灵；中-重症选用舒普深（或特治星）+磷霉素钠+灭滴灵（替硝唑）；危重者用泰能（单用）。抗生素不能替代外科手术治疗。
（三）胆道感染（733例）
●1990.1-1999.12十年间经术中胆汁或T管引流胆汁普通培养阳性证实的我院住院胆道感染733例（胆管炎415例、胆囊炎318例）。检出795株细菌，发现以大肠杆菌为主，克雷伯菌、铜绿假单胞菌为次，含产气肠杆菌、枸橼酸杆菌、变形杆菌、嗜麦牙窄食单胞菌等G  杆菌占83.9%，以肠球菌为主，金葡菌、表葡菌为次的G+球菌占15%，真菌占1.1%。厌氧菌培养40份，阳性率32.5%。复数菌混合感染占10.2%。
●首选舒普深（或特治星）+磷霉素钠（或万古霉素）+灭滴灵（替硝唑）。对β-内酰胺类过敏者，可选用左氧氟沙星+磷霉素钠+灭滴灵（替哨唑）。严重感染可用泰能（单用）2-3天，再继以上述方案维持。产AmpC酶株首选泰能或马斯平。
（四）败血症（1705例）
●13年间（1986.1-1998.12）我院1705例经临床和血(骨髓)细菌培养阳性(1812株)证实败血症。
——整体上是金葡菌为主的G+菌占49.55%，大肠杆菌为主G—菌占49.06%，L型菌0.93%，真菌0.44%，复数菌4.51%。
——前十位细菌：金葡菌538株（29.68%）、大肠杆菌186株（10.26%）、表葡菌139株（7.67%）、铜绿假单胞菌125株（6.89%）、不动杆菌93株（5.13%）、嗜麦芽窄食单胞菌78株（4.30%）、肺炎克雷伯菌76株（4.19%）、产气肠杆菌64株（3.53%）、肠球菌61株（3.36%）、其他链球菌58株（3.20%）。
——葡萄球菌始终占总数三分之一以上，有上升趋势，G—杆菌种类日趋繁多，不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌等崛起上升。
●抗菌选择
——MRSA、MRCNS、耐青霉素类肠球菌、耐青霉素肺炎链球菌等严重G+球菌：首选万古霉素，常联合磷霉素钠或利福霉素，必要时用替考拉宁（壁霉素）。
——大肠杆菌、肠杆菌属、克雷伯菌属等G—杆菌：首选泰能（单用或美洛培南）或三代头孢（由头孢他啶、头孢曲松发展到头孢哌酮/舒巴坦）或半合成广谱青霉素（由哌拉西林发展到哌拉西林/他唑巴坦）联合阿米卡星或环丙沙星（左氧氟沙星），次选马斯平（产Amp C酶株）。
——铜绿假单胞菌：目前以头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、泰能、马斯平中一种联合阿米卡星（奈替米星）或环丙沙星（左氧氟沙星）为宜。产Amp C酶株首选泰能或马斯平。
——嗜麦芽窄食单胞菌：首选替卡西林/克拉维酸或舒普深联合TMP-SMZ或多西环素（或米诺环素）或环丙沙星或妥布霉素。
——不动杆菌：首选泰能或舒普深联合阿米卡星或环丙沙星（左氧氟沙星）。
——混合感染：酌情选用：①舒普深+磷霉素钠+灭滴灵（或替硝唑）；②泰能或哌拉西林/他唑巴坦+阿米卡星或磷霉素钠；③头孢他啶或舒普深+万古霉素+灭滴灵（替硝唑）；④左氧氟沙星+磷霉素钠+灭滴灵（替硝唑）等。
（五）肺炎
●社区获得性肺炎（CAP，20%为重症肺炎）
——病原菌：国外以肺炎链球菌、流感杆菌、卡他莫拉菌为主，含肺炎支原体、衣原体、军团菌及肠道G—杆菌（假单胞菌为主）等。国内80年代以后以铜绿假单胞菌为主的G—杆菌占一半，另一半为肺炎支原体、衣原体、军团菌等，金葡菌少见。
——抗菌选择：①较轻者用罗氏芬（左氧氟沙星）+红霉素（或罗红、阿奇霉素）；②中-重者用舒普深+阿奇霉素；③重症肺炎用泰能+阿奇霉素3-5天，再酌情舒普深（针对性）维持；④金葡菌肺炎选用替考拉宁（单用）或万古霉素+磷霉素钠/利福霉素。
●医院获得性肺炎（HAP，50%以上为重症肺炎）
——病原菌：以铜绿假单胞菌为主，肺炎克雷伯菌为次，含大肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等G—杆菌占60%，以金葡菌为主的G+杆菌占20%，真菌及结核分支杆菌感染有所增加。ICU呼吸机相关肺炎（VAP）多见多重耐药铜绿假单胞菌、金葡菌、肠杆菌属、肺炎克雷伯菌、不动杆菌、黄杆菌等，吸入性肺炎（多有基础疾病）嗜麦芽窄食单胞菌、金葡菌、厌氧菌多见。
——抗菌选择：①重症肺炎首选泰能+万古霉素（替考拉宁）3-5天，再以舒普深替代泰能维持；②多重耐药铜绿假单胞菌多选用泰能或马斯平；③MRSA同CAP金葡菌肺炎；④黄杆菌酌选舒普深、特治星（特美汀）、环丙沙星（左氧氟沙星）、SMZ-co有效；⑤混合感染（包括吸入性肺炎）多选用舒普深+万古霉素（替考拉宁）；⑥厌氧菌加灭滴灵或克林霉素；⑦真菌加大扶康。

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