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tianzhong

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[交流] 齐二药—— “假药门”的寻责和拷问

2005年底，由央视最先曝光的哈尔滨医科大学第二附属医院的“天价药费案”曾令无数国人唏嘘不已，被认为是当今国内医疗机构弊端丛生的标本事件。

今番，齐齐哈尔第二制药有限公司又以亮菌甲素注射液假药闹出耸人听闻的命案，将医药行业生产、流通、监管等频生的乱象铸起了又一个标本事件。1个月以来，“齐二药”事件吸引了大量眼球。

亮菌甲素注射液（armillarisin）是一个十分普通的药，具有利胆、消炎，改善蛋白质代谢，调节肝功能等作用。如今事件的成因已水落石出：“齐二药”违规购入假冒丙二醇（trimethylene glycol）的二甘醇（ethylene diglycol），并最终作为药用辅料用于了“亮菌甲素注射液”的生产，二甘醇的主要的物理性状虽然和丙二醇相仿，但它一旦进入人体内，便会代谢氧化成草酸，导致急性肾衰竭，危及生命。另外，二甘醇对人体中枢神经系统也有抑制作用。

再来回放整个事件进展过程——

4月29～30日2天，广州中山大学附属第三医院（下称“中山三院”）连续发生群体重症肝炎患者急性肾功能衰竭症状，经排查，“齐二药”生产的亮菌甲素注射液疑窦丛丛；

5月2日，院方基本认定，事件确为“亮菌甲素注射液”引起，并于晚间将情况上报广东省卫生厅和省药品不良反应监测中心；

3日，上述2部门开始行动，同日，SFDA接报后，立即责成黑龙江省药监局暂停“齐二药”亮菌甲素注射液的生产，封存库存，部署在全国范围内对此药的检查并暂停使用；

11日，SFDA发出紧急通知，在全国范围内停止销售和使用“齐二药”生产的所有药品，同时要求各地药监部门在本辖区范围内就地查封、扣押；

13日晚，“齐二药”被当地公安部门停产查封并立案调查；

17日，“齐二药”事件已从齐齐哈尔公安机关移交广东省公安厅办理，移交前已有7名“齐二药”事件责任人被警方控制；

18日，权威部门最新检验结果显示，“齐二药”生产的药品中，又有小儿对乙酰氨基酚灌肠液（paracetamol）、葛根素注射液（kakkonein）、盐酸萘福泮注射液（fenazoxine）、倍他米松磷酸钠注射液（betamethasone sodium phosphate，舒其松）等4个品种被确定为假药；

19日，黑龙江省药监局决定，吊销齐齐哈尔第二制药厂《药品生产许可证》，此间，SFDA局长邵明立、国务副总理吴仪和总理温家宝先后就查处和整顿药品品市场秩序多次作重要批示；

6月2日，又1例使用过假药的患者不治死亡，使广州直接死于“亮菌甲素”假药的人数达10人，此外，中山三院仍有1例*呼吸机维持生命的患者处于病危状态……

寻责和拷问之一：监管

“齐二药”事件发生后，SFDA官员多次强调“以切实保障人民群众用药安全有效”、“采取最为严厉的措施最大限度地减少假药事件带来的人员和财产损失”、“由于生产1种假药而被查封全部100多种产品，如此严厉的监管措施前所未有”，加之日前通知各地药品监管部门深入开展整顿和规范药品市场秩序专项行动，对此种种言行，有评论说，此不过是昭示了其急欲撇清其在“齐二药”事件中自身责任，并赢得“马后炮”、“事后诸葛亮”等的名声。

“火由心中起，恶从胆边生”。人们有理由责问，药品是人命关天的大事情，药品市场的混乱、假冒伪劣药品猖狂并非自“齐二药”假药案始，可为什么非要到出了“命案”才在专项行动中“对药品生产企业的原辅料供应商审计、原辅料购入及质量检验、物料管理、产品审核放行等环节”作“全面检查”以及“对药品GMP认证加强跟踪检查”呢？我们的监管是不是太麻木太被动了？

对此，监管部门可能不服气甚至有委屈。因为发生用药事故，的确不是我国所独有，而且可以举出同样是此次惹祸的“二甘醇”的先例——1937年，当时美国某公司主任药师瓦特金斯用二甘醇代替酒精做溶媒，配制了1种口服液体制剂，称为磺胺酏剂，未做动物试验就全部投入市场，用于治疗感染性疾病，当年秋天，美国南方一些地方发现肾功能衰竭患者大量增加，调查证明与该公司生产的磺胺酏剂有关，共发现358例患者，死亡107例，成为上世纪影响最大的药害事件之一。“人类已经付出痛苦代价才认识到的问题，难道我们还要重新经历一遍吗？”1位药监官员这样反思。的确，同行以一次次用药事故成功转化成的各项制度、法律，作为借鉴者，我们为何仍要一再地付出生命代价？

大规模的“事后”专项整顿，固然亡羊补牢犹未晚，但此风过后，日常监管如仍不能做到位，恐怕早晚还是会出问题。在这次专项整顿中，如果不能既排查出药品认证、生产、流通直至医院药品采购和使用等方方面面的监管漏洞，又制定出有针对性的药品管理安全机制，并加大监管力度，监管部门将有负社会各界的深切期待！

事实上“齐二药”事件，充分暴露了当前国内药品生产的监管不力。监管不力不完全是监管责任心的问题，而是监管水平的问题，从检验频率来讲，我们的药监部门不可谓不勤，2005年还新增了“飞行检查”，但是监管的专业水准却不敢恭维。尤其是与FDA比，我们的药监部门无论在人员的构成、专业水准以及监管的透明规范等方面距离尚远。FDA监管的优势，主要得益于其背后的专家队伍，在各个领域如企业审查、药品审查和市场监管方面都荟萃了大量的专业人才担任审评专家。

无论是监管模式，还是监管能力，甚至是监管态度，总之，重塑中国药品监督形象刻不容缓。
寻责和拷问之二：GMP认证

2004年7月1日，这是1个中国医药行业“里程碑”似的日子：全国所有的制药企业都已完成GMP认证。有关方面的初衷正是希望通过GMP把一些中小企业淘汰掉。但是由于种种原因，行业整合的初衷并没有真正达到，据统计，截至2005年10月份，全国仍有3700家制药企业获得了GMP认证。

为了通过GMP认证，药企投入大量的资金用于改造工厂设备，产能扩大，过剩严重，设备闲置，成本大幅增加，资金难以为继。为此，有一些制药企业为了压缩成本开始做小动作。

2002年，“齐二药”为上马GMP花费了3000万元，在齐齐哈尔率先通过了SFDA的GMP认证。2005年下半年，“齐二药”改制卖给了1个私人老板。为节约费用，私人老板开始“别出心裁”。不难想见，购买假丙二醇原料也许或多或少也存在降低成本的故意购买可能。

总之，GMP认证作为药品生产质量管理规范认证，对药品生产设备、卫生条件、质量等生产管理各个环节均有细致而全面的规定，然而，“齐二药”事件却令我们失望，因为按照GMP的要求，制药企业连更衣室都必须达到规定标准，可“齐二药”改制后却敢将检验员都改没了。同时，从各方报道显示，“齐二药”在假丙二醇辅料的购进、以及生产检验等多处环节违反了GMP规定，试想，这种“挂羊头卖狗肉”的通过GMP的认证企业意义何在？！

根据药品法规定，对于已经取得药品生产许可证的企业，要采取定期或不定期检查、根据需要抽样检查、按计划监督性抽查、许可证年检等方式加强对生产、经营企业的日常监督，这不失为认证后的长效监管方式。现在了解到，“齐二药”是有前科在身的，2005年8月，湖南药监部门查处过“齐二药”以通用名“盐酸吡哆辛” （benadon）替代商品名维生素B6注射液，使售价0.24元/支摇身一变高达45.8元/支。更早的2004年3月，湖南一制药企业也曾向SFDA举报“齐二药”使用非法原料生产假药一事。但当时在GMP的跟踪检查中，为什么药监部门没有发现这些问题，并施以重罚并记录在案？以至于“齐二药”亮菌甲素在招标中，反到显示“齐二药”名声清白，并由此独家中标，酿成惨祸。

国内制药企业多如牛毛，纵使药监局因此而无法对企业进行充分、有效的监管，也不能掩盖我们监管软弱的事实，连1位地方药监人员也认为，“我们并没有像美国FDA一样用严刑峻法来为监管盲点护航。如果‘齐二药’假药不是出现了致人死亡的严重后果，说不定又是大事化小，小事化了！”

“齐二药”假药致死人命，而药企本身却获得了国家最权威的GMP认证，药品也拥有“国药准字”号，难怪乎有人哀叹：有1种罪恶产生于“证照齐全”！“证照齐全”仅仅成为从事生产经营、产品进入市场的1件外衣，它所要求的标准和内容已面目全非，远远达不到“证照”的本来要求。于是，罪恶也就在“证照齐全”下殃及无辜。因此，药监部门不能仅仅只顾市场准入环节，而应当加强后续监管，随时将管理混乱的厂商淘汰出局。

2005年年底2位美国FDA官员在北京大学演讲时表示：“FDA坚持的GMP是1种全程质量监管的观念。就是说，在药品生产的每个环节上都要对质量进行严格监控。对FDA来说，即使最后的产品合格，而前面的生产环节不合格，照样不能放行。”

寻责和拷问之三：管理

“齐二药”假药致人死亡案件，从企业内部看，表面上看是2004年从裁缝转行销售化工产品江苏人王桂平将二甘醇假冒丙二醇引起，但实质上是药企管理的缺失，是企业主赤裸裸的利益追逐。

“齐二药”和王之间总共发生过2笔业务：第1笔是在2005年2月，王桂平用工业丙二醇假冒药用丙二醇销售，第2笔则是2005年9月用二甘醇假冒丙二醇。“齐二药”出于成本等原因，从一开始就没有严格按照规定来采购药用辅料，为王敢于用二甘醇假冒丙二醇打开了“方便”之门。据悉，二甘醇的市场价格是每吨8000元左右，而丙二醇则在1.8万元左右。

原料采购是药品生产的第1个环节，也是药品质量的第1关。1家正规药品生产企业在药品主料辅料的采购上有严格程序，首次进厂的药用原辅料均要进行“首营审计”。首先，对于首次提供原料的供货生产企业，要进行实地认证，考察该企业的生产设备、生产能力、质量管理，以及原料是否符合国家药典指标，只有获得合法资质的厂家的产品才能购进，并且每次供货的产品都必须提供企业的营业执照、药品生产许可证、药品注册证以及产品的检验单和合格证。

现在看来“齐二药”的“首营审计”极其草率，因为王提供给“齐二药”的所有证照却都是伪造的。此后，在将二甘醇假冒丙二醇进行销售时，王又如法炮制，但此时“齐二药”却依然对这些应当比较容易发现的问题熟视无睹，依然没有按照GMP生产的规定进行审核和检验。

而即使药用辅料所有购进关都不合乎要求，只要“齐二药”做好辅料的质量检验这一关，也不至于让它流入生产环节。照例“齐二药”购进了的“丙二醇”，要在进入药品生产环节时应当送黑龙江省药品检定所进行检定，合格后方可用于生产，但调查显示，“齐二药”并没有送检。

再看生产过程，作为1个完整的操作流程，如果按照GMP要求，进入生产程序后要先后经过无数关口，第1关是质控部门的原料化验，被检合格后入库。第2关是生产投料，制造过程中，化验室还将进行中间体质量检查。第3关是产品在生产设备中成型后，质控部门进行成品前的化验。第4关是通过复检后的无菌灌装，其中，质控部门还将对每个灌装设备中的半成品进行每个批次的抽样检验。第5关是成品的澄明度的灯检，这同时，质控部门抽出一定样品，检验成品是否符合国家和企业标准。以亮菌甲素注射液假药何以一路绿灯？对于恪守GMP的人士来说是不可理解的。

一般检验丙二醇常用和最基本的方法是红外色谱仪分析法，尽管“齐二药”号称进行了厂内检验，但是调查结果更令人吃惊：“齐二药”在对药品的原料、成品等检验环节存在极大漏洞，“齐二药”化验室现有的11名检验人员中竟无1人会进行图谱的分析操作，甚至在“齐二药”根本无标准的药品红外光谱集，因此无法进行对比。“齐二药”化验员在检验过程中，做出丙二醇图谱后，没有任何对比就直接交给原料检验员，原料检验员也没有任何依据，便按惯例就写上了“符合规定”，因而导致用假原料生产的成品药最终进入了市场。

“齐二药”前身是1家国营制药企业，在2005年年底的改制中，转手卖给1个私人老板。其后，“齐二药”进行了大幅度的人员调整，360多人的“齐二药”公司，先后有200多人以“并轨”的模式离开，其中包括目前已被刑拘的原化验室主任。“齐二药”的转制让大部分人失去了1份赖以养家糊口的工作，而即使留下来，工人的账面平均工资也只有300～400元。空余下来的工作岗位由桑的亲戚和临时工来替代，因为临时工不用上“三金”（失业金、养老金、医保金）。“齐二药”不少老职工反映，厂里管理混乱到了极点。

如果按照制药企业国家GMP认证标准去做，企业内质量管理人员的素质、待遇以及质检设备等都是不可小视的成本。缩减了这部分成本，企业不出问题才怪。可以说，所有保证药品质量的规章制度，在“齐二药”都成了摆设。

寻责和拷问之四：“国药准字”

说起来，“亮菌甲素注射液”还算是1个新药，批准文号为国药准字H20057773，知情人说这是1个难得的好规格。在“国家食品药品监督管理局基础数据库”里查到，齐二药“亮菌甲素注射液（5mg/10ml）”的批准日期为2005年9月27日。这个时间和犯罪嫌疑人王桂平用“二甘醇”1吨假冒“丙二醇”销售给“齐二药”的时间正好重合。

按规定，企业要想获得药品注册证，须有权威检测机构的合格检测报告。送检样品由企业自己提供。可以肯定“齐二药”当时送检的亮菌甲素注射液(5mg/10ml)，其辅料一定是用真正的药用丙二醇。只能这样理解，不少药厂在送检样品上存在弄虚作假的行为，不难想见“齐二药”可能在此又钻了1个空子。

但不管怎么说，那些赫然标着“国药准字”、政府主管部门信用担保下的药品竟然蜕变成了假药，谁在审核，谁在把关？难怪“国药准字可不可信”似乎也开始成为1个问题。而人们在此时纷纷发出这样的质疑，其背景正SFDA“年批万种新药”遭到媒体议论，以及SFDA年初曝出的建国以来最大的一起“涉嫌利用职务行为进行商业受贿案”。

5月18日，黑龙江省药监局再爆“齐二药”又有4个品种被确定为假药，与“亮菌甲素注射液”一样，它们也使用了同批假丙二醇为辅料。而就在该局2006年4月12日发出的“省局批件目录”中，“齐二药”这4种假药的盐酸萘福泮注射液（规格：1ml20mg，申请编号：黑补060311，受理号：黑补060311）赫然在册。事实上，在“齐二药”的“盐酸萘福泮注射液”获准生产的同一天，毒药“亮菌甲素注射液”正畅通无阻地流向全国各大医院。

人们不禁要问，“齐二药”是怎么拿到那些国家注册证号的？

寻责和拷问之五：招标

很长时间以来，不少制药企业对药品招标方式以及过程中的某些做法一直看法不一。恰巧“齐二药”假药就是1个中标产品，分析一下，我们的确可以看出招标中存在不少问题。

事发前中山三院一直使用云南大理药业有限公司产的亮菌甲素，4月19日正式换用该药“齐二药”的亮菌甲素。之所心换用，是因为“齐二药”亮菌甲素在广东在2006年3月7日的中央、省属驻穗医疗机构药品集中招标采购中中标。4月28日，该药又在广州市医疗机构药品集中招标采购中中标。其中第1次中标时，“齐二药”亮菌甲素的（10ml，5mg）规格装挤掉了此前的中标药——云南大理药业有限公司生产的亮菌甲素而独家中标。

广东省卫生厅主要领导对此的解释是，“齐二药”亮菌甲素在竞标时价格最低，而且药品安全性检测不是卫生部门的职责，在招标前SFDA已经对本品进行了审批，有GMP证书，并且还有国家正规批文。这位主要领导强调，广东省的药品招标工作是符合国家招标规范的。而按事后据云南大理药业有限公司负责产品销售总经理称，按照“齐二药”亮菌甲素的中标价格，同时又要保证质量，他们公司“基本不可能做到，因为已经没有利润了”。3月7日的中标结果公示文件还显示，“齐二药”亮菌甲素的2ml规格装，也比同类的大理药业有限公司和吉林柳河三株中药有限责任公司每支便宜数元之多。

看来，尽管招标评分中，质量所占的分数近半成，但是往往只占25%～30%分数的价格因素起决定性因素。企业资质相当的情况下，谁的价格较低又处于合理状态，谁就很可能会在招标中成为赢家。

而在目前药品实行集中招标采购的情况下，这种致命注射液在患者使用前还有没有再一次的检测呢？有关招标文件中却并没有对制药企业进行实地认证以及对药品进行再检测的要求。实际上，药品中标后，在使用地还有1道检测程序，不过对于水针剂来讲检测的只是澄明度，而且这种检测还只是抽检，不是每种药、每个批次都必须检验。事实上，即使致命注射液被抽到检验，也无法检出亮菌甲素注射液当中存在的是医用丙二醇还是工业二甘醇或工业丙二醇。

在药品流通过程中，监管机构和招标部门对药品没有法定的检验职责，药品生产企业永远是检验的主体！悲乎哉，从形式上看，“齐二药”是合法的，药品通过合法的途径进入合法的医疗机构，只能说狼一旦披着羊皮是危险的。

谁为“假药门”负责

何以在齐二药假药致命的生产、监管、销售和使用的整个链条中，从头至尾，我们看到王桂平的手指轻轻一推便出现了不可收拾的多米诺骨牌效应？作为一个标本事件，现在的所有寻责和拷问更多的只是剖析事件的过程，新华社在一篇题为《查处‘齐二药’假药事件一个环节也不能放过》的时评中强调了假药事件暴露了政府职能部门监管不力的问题，它指出“在齐二药假药事件中，有关人员首先可能涉嫌的犯罪是生产、销售假药罪。查处假药事件，仅仅处理造假者是不够的，还应严肃追究国家机关工作人员的失职渎职行为。”

谁为“假药门”负责固然重要，更重要的是悲剧不再发生.

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