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制药机械贯彻GMP规范讨论
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中国制药装备行业协会明确将制药机械贯彻药品生产管理规范（GMP）作为行业管理的主要任务，这是分析我国制药机械发展状况提出来的，旨在进一步突出制药机械产品的特点，提升国内制药装备的设计创新水平。就目前制药机械生产的规模、品种、产量虽已具有相当的实力与水平，跃为国内较大的专业产品行业，但随着经济贸易与国际的接轨及GMP规范的国际化，促使制药厂商对制药设备的GMP观念增强、对更完善的功能有了迫切的需求，使设备GMP日益成为内销外贸中的一个技术及竞争的热点。从近几届药机展会情况反映，生产厂逐年有增、同类产品多、新品减少，同类产品同一地区多家竞争趋于明显（如：南京热风循环烘箱、江浙旋振筛等），要说前些年是药机追求品种上规模的振兴发展，那么现在应是追求质量上水平的竞争发展了。这次在制药机械中实施GMP，可以说是继八十年代制药企业贯彻GMP，国家淘汰1Cr18Ni8Ti促使药机原材料上广泛使用低碳不锈钢，鼓励引进国外先进技术使新产品涌现和积极采用国际标准使药机产品质量普遍提高后的又一次发展契机，是使制药装备行业“八国联军”的产品统一在GMP规范下创新提高，营造出使药机功能进一步完善的发展空间。 文中提及“设备GMP”，对此有如下解释：设备GMP是药品生产管理规范系统中的一个重要组成部分，表示制药设备自身实施GMP的努力，也可作为行业实施GMP中的一个专用术语。以下本文结合规范的有关要求和理解，讨论制药设备GMP要点，仅供参改。 一、GMP规范概况及设备GMP的提出 GMP源于美国FDA，其指导思想在于对药品生产全过程的控制管理，以达到药品是“安全”的、“有效”的，实施后产生了良好的社会效果，并迅速地被国际卫生组织WHO及其它国家、地区和制药企业借鉴，出现了GMP国际化的趋势，瑞士、英、日、德、中国等数十个国家都相继颁布了或是政府行为的GMP法规，或是非法律性的规范，但无论是何种属性的GMP，都规定得极为全面和严励，迄今在制药行业里有很强的权威性和约束性。就GMP的控制范围看，涉及很广，包括对人事、厂房、设备、设施、生产工艺、传递、分析、验证和库管等诸多方面，这说明GMP是系统性很强的规范，其管理的细节不亚于全面质量管理(TQC)。尽管它们有不少相同之处，但在性质上有GMP是法规，而TQC是活动的区别，严格严密是GMP的突出特点。 制药设备是重要的生产手段，又是不可忽略的污染因素之一，这是GMP对制药设备的一致观点。WHO和FDA的GMP、CGMP(原料药)及我国现行的GMP文本都将设备作为独立章，虽论述不多，却慨括了设计、制造、安装、维修、使用等，如：要求“整体清洁”可理解为设备的外部、内部，也可是一组设备，其原理性很强。对此个人理解，GMP主要是从药政管理及使用的角度提出的，故多认为是对设备使用而提出的要求，加之药品生产与设备制造有行业隔断性因素，也由于缺乏设备实施的细节，所以设备制造一直处于号召性的要求，而未能形成主动态的局面。从制药设备与药品生产关系上分析，制药装备不仅关系制药工业的现代化，而且设备的规格、结构、材料、性能都对药品生产有着大的影响，比如：设备规格与生产不配套，对原料药生产来说就会产生一个批量由多次产量组合的“纸上批量”，致使药物的混合度无法控制；又如：手动的、半自动的、单一功能的设备使制药工艺不能连续而限制制药工业的规模化、现代化，这些问题证实了设备与GMP的密切联系。据业内资料反映：严格讲，制药生产能真正达到GMP规范的不多，就厂房设施、设备等硬件与制度、管理等软件相比，硬件似乎更为主要。从国际GMP动态看，今后制药专用设备、密闭装置、阻挡设施、自动化、微机处理将作为新的内容进入GMP，日本已率先搞了“医疗器械GMP”。因此就产生了把制药设备GMP内容具体化的议题，这样会更有易操作性，也正是此次行业搞设备GMP的本意。 随GMP意识的增强，制药厂商对设备选型更趋谨慎，功能全的先于功能单一的，有创新的先于老产品，外观简洁的先于不包装的……他们认为价格并不代表产品性能及质量的优劣，价格始终是最后考虑的，性能不好(耗能、污染等)其损失是长时间的，可能远大于对设备的投资。怎样的设备才算贯彻了GMP，仅靠现行GMP还无法准确评判，在此按照规范初步把设备GMP定义为：具有满足药物(药品)生产所需的工艺功能和卫生、安全等配套功能，设备结构及其所用材料，不窝藏、滞留物料、不对加工的物质形成污染、也不对生产以外的环境产生污染或影响，且易于操作、维修、清洗的设备。这仅仅是归纳不是定论，有了这个初步的定义就可以促进设计，把GMP要领渗透到产品的制造中去。 二、贯彻制药设备GMP要点的浅析 结合设备GMP的定义，那么所有的药机产品就能产生各自的GMP控制范围和GMP创新构思空间。制药工艺的复杂决定了设备功能的多样化，设备的优劣也主要反映在能否满足使用和环境的适用性上，因此制药设备在制药GMP这一特定条件下的适用性要求就多于普通的机械产品。以下对适用性要求从几个主要方面简述： 1 功能的设计及要求 功能指制药机械在特定的使用和环境条件下，完成基本工艺动作的机电运动功能和操作中使药物及工作室区不被污染等辅助功能。随着高新技术的发展、交叉领域新技术渗入，先进的原理、机构、控制方法及检测手段的应用，使制药机械的功能不断被充实和完善，但药品生产对设备的要求也越来越苛刻，常规的设计已不满足制药中洁净、清洗、不污染的要求，因而必须考虑改进或增加制药生产所需的功能。以下只讨论与GMP有关的主要功能。 (1) 净化功能。洁净是GMP的要点之一，对设备来讲包含两层意思，即：设备自身不对生产环境形成污染以及不对药物产生污染。要达到这一标准就须在药品加工中，对凡药物(药品)暴露的、室区一般洁净度达不到或有人机污染可能的，原则上均应在设备上设计有净化功能。不同场合的设备其要求的这一功能形式也不尽相同，如热风循环干燥的设备，气流污染是最明显的，其空气的净化；洗瓶、注水机用水的洁净度；粉碎、制粒、包衣、压片等粉体机械，其散尘的控制；灌装设备的防尘问题均需采取别的净化方法、装置加以解决。就净化问题，美FDA在CGMP中建议为防止意外污染，应尽可能考虑设备上实现在密闭系统中进行，即“不见阳光”的装置。当然这并不是容易做到的，但也不是不可能的，象一步制粒器将原来多台设备、敞口生产的多道工序合并在一个密闭内循环的容器设备中完成，开创了制药原理与净化需求结合的先例。净化的方面很多，如：水、气、尘等，某多功能提取罐设计采用电脑程控，使进、出料全程自动，达到操作生产上人机分离，除此还有自动挤压排渣功能(废渣可燃烧利用)，有着与众不同的创新之处，在众多同类产品中显现出强的竞争势头。由此，只要设备设计能满足上述要点，合理可行，设备就具有了这种功能。 (2) 清洗功能。目前设备清洗多处于人工清洗，能原位清洗的不多，人工清洗在克服了物料间交叉污染的同时，常常容易带来新的污染，加上设备结构因素使之不易清洗等，这样的事例在生产中反映较多。随着对药品纯度和有效性的重视,GMP提倡的设备就地清洗(CIP)功能，将成为清洗技术的发展方面。国内也有一些CIP报导实例，像某双锥干燥机的真空排气管与罐体回转密封处设计的自清洗装置；某大型料液容器设计的高压水冲机构；某发酵设备视镜改进成易清洗结构等。对于清洗，过去制造厂不一定了解设备使用中物料变更、换批的清洗要求，往往不是忽略了该功能的设计就是不自觉地增加了设备清洗的难度，象料液加热容器采用盘管结构，不仅不易清洗还会增加染菌的可能，在一些认为不会有污染的纯水输送系统中，从其泵体内所发现的粘附物，证实了细菌生长与污染的无处不在。所以GMP极其重视对制药系统的中间设备、中间环节的清洗及监测。至于清洁何处、怎样清洗、清洗难易、清洁效果亦应结合考虑，对需要清洗或不易于清洗的开展CIP功能联想，这样杰出的CIP设计就会不断地产生出来。 (3) 在线监测与控制功能。主要指设备具有分析、处理系统，能自动完成几个工步或工序工作的功能，这也是设备连线、联动操作和控制的前提。GMP要求药品的生产应是连续性的，且工序传输的时间最短。但在目前纯机械及功能单一设备多的情况下，是较难实现这一要求的，与此同时却具有了扩展这一功能的有利条件。针对这些自动化水平不高、分散操作、靠经验操作的人机参予比例大的设备，如何降低传输、周转、间隔，减少人与药物的接触及缩短药物暴露的时间，应成为设备设计及设备改进中重要的指导思想。实践也证明了在制药工艺流程中，设备的协调连线与在线控制功能是最有成效的。 设备的在线功能取决于机、电、仪一体化技术的运用，随着工业PC机、计量、显示、分析仪器的设计应用，多机控制、随机监测、即时分析、数据显示、记忆打印、程序控制、自动报警等新功能使在线技术得以推广。像洗灌封联动机组的人机对话控制系统等，使操作生产连续化成为可能。只要充分研究，其范围就不只局限在生产线设备上了，多机组合、多工序组合、一机多能等均有望实现。 (4) 安全保护功能。药物有热敏、吸湿、挥发、反应等不同性质，不注意这些特性就容易造成药物品质的改变，这也是设备设计应注意的问题。因此而产生了诸如防尘、防水、防过热、防爆、防渗入、防静电、防过载等保护功能，并且有些还要考虑在非正常情况下的保护，像高速运转设备的“紧急制动”；高压设备的“安全阀”；粉体动轴密封不得向药物方面泄漏的结构；以及无瓶止灌、自动废弃、卡阻停机、异物剔除等。以往的产品设计中较多注意对主要功能的开发，保护功能相对比较薄弱。现在，在同类产品多、水平又基本相当的情况下，用户需要更完善的功能，使很多药机产品也已考虑转向增加新功能，或对产品改进或更新换代，像：应用仪器、仪表、电脑技术来实现设备操作中预警、显示、处理等来代替人工和靠经验的操作，完善设备的自动操作、自动保护功能，提高产品挡次，开展同类型产品的功能竞争。 2 结构设计及要求 设备的结构被认为是不变性的，设备结构(整体或局部)不合理、不适用，一旦投入使用，要改变几乎是不可能的，如：夹套加热类容器设备的结构，随着规格变大，使用中发现传热受热的均匀性越不好，正态曲线变化的规律越明显，故很多大型设备的正双锥结构改进为长双锥、过去短粗状的多能提取罐改进为蘑菇状。但对制药企业来说多数还是要到设备更新或报废时才能替换，所以设备的结构对生产的影响是先决的。 (1) 在与药物和清洗的有关结构中，结构要素是很主要的方面。制药设备几乎都与药物(药品)有直接、间接的接触、粉体、液体、颗粒、膏体等性状多样，在药物制备中结构通常应有利于物料的流动、位移、反应、交换及清洗等。实践证明设备内的凸凹、槽、台、棱角是最不利物料清除及清洗的，因此要求这些部位的结构要素应尽可能采用大的圆角、斜面、锥角等以免挂带和阻滞物料，这对固定、回转的容器及药机上的盛料、输料机构具有良好的自卸性和易清洗性是极为重要的。另外与药物有关的设备内表面及设备内工作的零件表面 (如：搅拌桨等)上，尽可能不设计有台、沟，避免采用螺栓连接的结构，那怕沉头形式的也不应该，唯一的理由就是易积东西，且结构往往又较复杂，这里只能强调在设计中贯彻这一原则。现在卫生结构的设计示例不少，如：锥形容器、箱形设备内直角改圆角、易清洗结构的圆螺纹、卡箍式快开管件等。 (2) 制药设备中一些非主要部分结构的设计比较容易被轻视，这恰恰是设备GMP实施中需注意的环节。如：荸荠式糖衣机热风装置的结构，多采用下采风且无过滤，易形成气体污染，有的风管采用皱折成形，设备外形美观了却没考虑积尘因素增大了。又如：一进口安瓿线的隧道干燥箱，结构上未考虑排玻屑，矩形箱底的四角聚积了大量玻屑与循环气流形成污染，为此要采用大修方式才得以清除。再如：国内某隧道干燥机使用中瓶子常被污染，经检查认为： ① 空气过滤器为顶置结构，与侧置的相比接受落尘面积大、失效快且不便更换，结构不尽合理； ② 过滤材料采用毡棉，易掉毛，当过滤阻滞时层流即变为混流，出现尘埃飘浮现象。 由此表明，这些似乎不主要的部分对药品生产也有不小的影响。这次春展会上有一热风干燥箱设备，其门封改进为成型硅胶，即耐热无毒又卫生，在众多同类产品中有了创意引起不少用户的注意。因此设备结构的合理不只指使用方面的，还包括维修、安装等各方面的。 (3) 与药物接触部分的构件，均应具有不附着物料的高光洁度，抛光处理是有效的工艺手段。制药机械中有很多的零部件是采用抛光达到的，随着单面、双面不锈钢抛光板的应用，抛光的物件主要为不锈钢厚板、铸件、焊件等。在制造中抛不到位是经常发生的，故设计需抛光的桨、杆、拨叉及钣金成型等零件时，要求外部轮廓结构应力求简洁，尽量为连续回转体而具有易抛到位的条件。其次应注意一个带普遍性的问题，抛光评价中光与亮是视觉和触摸检查得出的两种结论，一些亮的表面其粗糙度值并不一定高，挂带物料往往是表面只“光”不滑所致。 (4) 润滑无疑是机械运动所必需的，特 别是药机中相当一部分属台面运动方式的，动杆动轴集中、结构复杂，又都与药品生产有关，加之设备还有清洗的特定要求。而GMP规定无论何种情况润滑剂、清洗剂都不得与药物相接触，包括掉入、渗入等的可能，这就给设备的润滑与密封设计提出了苛刻的要求。对如何解决不与物料接触，其措施大致有两种：一是采取对药物的阻隔，如对混合器、结晶机这类粉体、液体浸没工作的机械，其动轴的一边是在药物的工况下，润滑及密封的结构在不允许向药物方面泄漏的标准要求下，一些企业对其密封结构(机械密封、填料环等)有过多年的实验研究和成果；二是对润滑部分的阻隔，如对贴签机等台面竖轴采用油嘴润滑，或像对旋转灌装机灌注台的六支直立升降杆采用皱折胶管套封进行隔断等都有一定的效果，以此保证在润滑清洗中的油品、清洗水不与药物原料、容器、塞、中间体、药品成品相接触，从结构设计上解决即要润滑又不能污染的矛盾。 (5) 制药设备使用中较多存在着不同程度的散尘、散热、散废气、水、汽等，而对药品生产构成威协。要消除它，主要应从设备本身加以解决。散尘在粉体机械中是最多见的，像粉碎、混合、制粒压片、包衣、筛分、干燥等，且多发生在小型机和功能简陋的设备中，以往治理多是由用方结合厂房设施统筹解决，制造方考虑得较少。随GMP的实施、治理的主动性应转向设备的制造上，从目前药品生产状况看，中小批量使设备能连续开机的不多，使用的台数也有不定性，设备能够自身治理对灵活安排生产、降低治理费用和产生良好的适用性都有好处，设备不对室区环境构成污染，这是GMP检查中重要的内容。 鉴于每类设备所产生污染的情况不同，治理的方案和结构要求也不同，对散尘的应有捕尘机构；散热散湿的应有排气通风装置；散热的应有保温结构，……当设备具有防尘、水、汽、热、油、噪声、振动等机构，无论是单台运转还是移动、组合、联动都能符合GMP规定使用的要求。 |
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