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原料药通过FDA批准的两个阶段及基本程序
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照美国联邦法规（Code of Federal Regula tion）第210及第211条中的有关规定,任何进入美 国市场的药品(包括原料药品)都需要首先获得FDA的批准, 而且所有有关药物的生产加工、包 装均应严格符合美国cGMP的要求。 对于原料药来说，通过FDA批准主要有两个阶段，一是DMF文件的登记，要求递交的DMF文件 对所申请的药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量本身做一个详尽的描述。 FDA要为此 文件保密，该文件是由FDA的药物评价及研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）来审核。二是当DMF文件的登记已经完成，而且在美国的原料药品终端用户提出了申请以后，FDA官员对原料药物的生产厂家进行GMP符合性现场检查，通过对药品生产全过程的生产管理和质量管理状况的全面考察，做出该原料药生产企业的生产和质量管理能否确保所生产药品的质量的判断。FDA在现场检查的基础上做出是否批准该原料药品在美国市场上市的决定。 为此, FDA公布了许多指导文件，其中主要有《药物管理档案指南》、《申请药物生产的文件 指南》和《原料药物生产检查指南》等，用于指导生产厂家进行药物上市申请文件和准备接 受FDA官员的现场检查。 DMF文件登记的要求 根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份药物管理档案DMF。DMF是一份文件，是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA对该厂产品有个全面了解，内容包括：生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP得到保证的。 DMF文件共有五种类型：I型，生产地点和厂房设施、人员；II型，中间体、原料药和药品； III型，包装物料；IV型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂；V型，非临床数据资料 和临床数据资料。 国内原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型，申请文件的主要内容有：递交申请书、相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理。 上报的DMF文件原件在FDA收到后经初审，如符合有关规定的基本要求，FDA就会发通知函并颁发给一个DMF登记号。 FDA官员的现场检查 美国GMP的一个特点是时间性和动态性，它强调是现行的GMP，即cGMP，还有一个显著的特点是：生产、质控和物流的全过程以及设施设备都必须验证。美国GMP还具有可追溯性和说明性 ，也正因如此，通常认为美国的GMP法规是世界上最为严格的。实际上，FDA 对中国原料药厂家的要求虽然很严格, 但并不象想象的那样苛刻。FDA官员对现场检查是很严肃, 但并不很挑剔。这正是许多的国内厂家通过了FDA批准的原因。 FDA检查官按原料药的生产工艺顺序从进厂接收原料到成品包装出厂的顺序来进行检查， FDA官员的检查既是全面的又是有重点的，通常对工艺过程中的一些关键步骤的操作条件、方法及设备进行的验证（Validation）结果很重视。FDA认为生产工艺的验证是药品质量得以保证的基本条件，凡未经验证的工艺，原则上不能进行正式生产。对于一个新产品，从中试阶段起应建立起完整的验证体系直到放大到工业规模，对已采用多年的生产工艺则应作一次回顾性的验证，生产工艺验证一般不是永恒性的，凡有变动，应重新进行验证。另外，生产上的每一道工序及岗位的操作过程，仓库的成品及原材料的入库、检验及发放、质量控制及质量保证的操作及管理等都要有标准操作规程（SOP）。 据FDA公布的初步统计结果, 已向FDA提出申请的制药厂商及其接受现场检查的一般情况如下 ： 在向FDA提出申请的外国制药公司中，原料药公司近70%； 在接受FDA的现场检查公司中，只有17%没能一次性通过； 日本和印度接受检查的制药公司最多，仅日本就占16%； 意大利是现场检查通过率最高的国家，日本处于平均水平；据统计中国厂家一次性通过FDA批准的比例在77%左右。 美国FDA的现场检查严格但不苛刻，只要认真准备，我国的企业完全有能力通过美国的GMP现场检查并获得FDA批准，从而使自己的产品打入美国市场。当然，成功通过FDA的批准有赖于各方努力，也就是企业所具备的实力和扎实的工作，严谨科学的工作程序和质量保证体系。 原料药申请FDA批准的基本程序 1．进行国际市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析和判断，选择好申请FDA批准的品种。 2．选择申请代理人和代理经销商，并签订委托协议书、签署委托书。 3．编写申请文件，原料药为DMF文件，由代理人完成申请文件终稿的编写并向FDA递交，取得DMF文件登记号。 4．FDA收到申请文件后，经初审合格后发通知函给申请人，并发给一个登记号，说明DMF文件持有人的责任和义务。 5．工厂按美国cGMP的要求进行厂房、设施设备的改造并完善生产质量管理的各项软件和相关人员的强化培训。 6．应美国制剂生产厂家(即该原料药品的终端用户)的申请, FDA派官员到生产厂家按照FDA颁布的生产现场检查指南并对照已上报审核的DMF文件进行检查，FDA官员在生产现场的基础上出具书面意见给生产厂家并向FDA报告检查结果。 7．FDA审核批准后将审核结果通知生产厂家并输入美国海关的管理系统，该原料药品即获准直接进入美国市场。 8．生产厂家每年向FDA递交一份DMF修改材料，一般情况下, 每2~3年可能要接受一次复查。 取得美国DMF登记号和通过FDA现场检查的意义 在取得美国的DMF登记号和通过FDA的现场检查后，产品不仅取得了进入美国市场的"通行证"，而且由于FDA在医药业的权威性为世界各国所承认，它的批准也对于取得了进入整个国际市场有举足轻重的意义。中国是最大的原料药生产国而美国则是最大的原料药进口 国。因此，美国市场理应成为中国众多原料药生产企业最具吸引力的市场。在每年近100亿美元的美国药品制剂的销售额中，所用原料的70%从外国进口，其中印度和中国是主要的来源国。一经FDA认可，产品和生产厂家即可能在业内获得很广泛的声誉,在国际市场上产品也常常因此而身价倍增。但长期以来，国内众多医药生产企业因为没有通过FDA的GMP认证，导致企业产品不能直接进口美国，而只能由代理商曲线进口美国；同时在其它国际市场上产品价格也因此受到影响，这两方面都给企业造成了巨大的损失。由于没有获得FDA的批准，虽然也有一些中国药品是通过代理商转口或经过改头换面间接进入美国的，但绝大多数产品失去了堂堂正正进入美国主流市场的机会。比如说，911之后的环丙沙星大定单让德国拜耳公司取得, 尽管我国有最大的生产能力, 却因为没有提前获得美国FDA的批准而坐失良机。在药品市场日趋国际化的今天，企业获得美国的GMP认证已是大势所趋。 截止到2002年10月底，还在生效的有FDA颁发的登记号的DMF文件4000多个 (1940年起)，其中我国从1981年开始有130多个原料药品和中间体进行了DMF文件登记，占3.3%。现在越来越多的企业已经意识到产品进入国际市场的重要性和必要性，开始为产品进入欧美市场做了许多准备工作，并且有一些企业生产的产品在国际市场上已经具有相当大的影响力，许多成功的原料药生产企业的经验也证明了，国内和国际市场齐头并进是企业发展的必然趋势。 |
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