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小丸

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[交流] 2006年可望在美上市新药展望（下）

　
　阿维莫泮治疗术后肠梗阻新选择

　　术后肠梗阻是各类腹部或其他外科手术术后出现的一种常见、短期肠道损伤，其症状尚可因为多种因素而致恶化，其中包括使用阿片类止痛药。术后肠梗阻不仅是造成患者术后康复进程减缓、住院时间延长、额外费用支出增加的主要原因之一，也是导致医疗资源负担加重的潜在原因之一。

　　美国Adolor制药公司的在研新药阿维莫泮（Alvimopan，Entereg）已经初步显现可以加快腹部手术术后患者的胃肠道功能恢复。阿维莫泮已于2004年1月向美国食品药品管理局（FDA）提交了用于接受肠道切除手术患者术后肠胃功能加快恢复治疗的新药申请，并在2005年7月收到了来自FDA的可批准函。阿维莫泮开发的首要适应证为各类外科手术后的肠梗阻症状。同时，阿维莫泮目前也在进行用于缓解阿片类止痛药使用者肠道功能紊乱的IIB期临床研究及用于非阿片类止痛药使用者的慢性便秘治疗II期临床研究。

　　阿片类止痛剂可通过激动神经细胞表面的阿片受体而阻断疼痛信号传递，由此达到镇痛的效果。但是，由于消化道中也存在阿片受体，所以服用此类止痛药会干扰正常的消化功能，影响食物在消化道内的正常流动，造成患者不适、疼痛。阿维莫泮是一种小分子外周μ型阿片受体阻断剂，可用于阻断阿片类止痛剂引起的消化道不良反应却不影响其镇痛效果。

　　阿维莫泮是提请FDA批准的第一个外周μ型阿片受体阻断剂。由于多数接受外科手术患者均会出现短暂的术后肠梗阻症状，而目前对于该病症除鼻胃管减压术之外尚无其他有效治疗手段，而鼻胃管减压术的疗效有限并会使患者感到不适，故FDA在2004年2月即授予了阿维莫泮"快通道"审批地位，允许其以滚动方式提交相关审批资料。

　　来那度胺阻断血液学肿瘤生物途径

　　Celgene公司正在全力开发沙利度胺（Thalidomide）的一个改进型产品来那度胺（Lenalidomide，Revlimid），沙利度胺就是20世纪五六十年代"臭名昭著"的"反应停"的主要成份。

　　来那度胺的抗肿瘤作用较沙利度胺更强，但是它的不良反应却更少。有关试验还显现，来那度胺不会引致生育缺陷。来那度胺开发的第一适应证是用于治疗脊髓发育不良综合征这一致死性的血液疾病，后者已于2005年12月27日获得FDA的正式批准。

　　来那度胺获准适应证的精确表述为，用于治疗因与缺失5q细胞基因异常有关，不论是否还伴其他细胞基因异常的低度或中度风险脊髓发育不良综合征所致的输血依赖性贫血患者。这虽是依据一项开放性的Ⅱ期临床试验数据而获批准的，但该Ⅱ期试验却为迄今在具缺失5q染色体异常脊髓发育不良综合征患者中所进行过的最大规模的一项临床研究。

　　来那度胺的新药申请也已于2005年10月被欧洲药品评价署（EMEA）正式接受。目前，来那度胺治疗脊髓发育不良综合征以及治疗多发性骨髓瘤均已在欧盟获得"孤稀药物"地位。Celgene公司计划于2006年第1季度内再分别向FDA和欧洲药品评价署（EMEA）提交来那度胺用于已经治疗但又复发或不应性多发性骨髓瘤治疗的补充新药申请。

　　脊髓发育不良综合征属血液学肿瘤范畴，它在全球影响到近30万人。其具体的表现为，血细胞在骨髓内仍处在不成熟或胚细胞阶段，且其永不再发展成能够执行它们基本功能的成熟细胞。这样，骨髓就可能逐渐被胚细胞填满而抑制正常细胞的发展。脊髓发育不良综合征患者通常必须依赖输血来缓解他们的贫血和疲劳症状，以免发展到危及生命的铁过载和（或）中毒。目前，脊髓发育不良综合征的临床治疗急需能靶向此疾病基础原因的新疗法，而非简单的对症治疗。

　　来那度胺是Celgene公司一组新型专有化合物中的一个成员。这些化合物具有不同的生物学性质、包括免疫调节活性。Celgene公司表示，将继续评价来那度胺用于治疗广泛血液学肿瘤、包括多发性骨髓瘤、脊髓发育不良综合征、慢性淋巴细胞性白血病及实体瘤的作用。来那度胺能够影响多种细胞内的生物学途径。

　　约半数以上脊髓发育不良综合征患者存在染色体细胞基因异常，后者包括缺失所有或一至多种特定染色体部分。脊髓发育不良综合征中的最常见细胞基因异常是染色体5、7和20的长臂缺失，其次为染色体8的额外复制。涉及5q染色体的缺失可能涉及全部脊髓发育不良综合征患者的20%~30%。世界卫生组织最近已鉴别出一种伴有5q综合征的独特脊髓发育不良综合征亚群，这些患者惟一的染色体异常是在5q染色体的一个特定部分。

　　伐仑克林为健康而"欺骗"

　　伐仑克林（Varenicilin）是一种旨在缓解尼古丁嗜欲和减少其戒断综合征的创新性药物。它虽属尼古丁受体激动剂，然而却为非尼古丁类药物，故很可能使戒烟疗法发生一次重大革命。

　　伐仑克林被设计用来选择性地靶向α4-β2-尼古丁受体，它能够"欺骗"脑中尼古丁受体，发出一种烟草嗜欲已得到满足的信号。吸烟是引发致命性的血管性和肺部疾病的基础原因之一，吸烟相关的发病率和死亡率都非常高，但目前医师和吸烟者均无足够的医疗选择来中止吸烟者的吸烟习性，伐仑克林可能会满足这种需求。

　　伐仑克林是辉瑞公司的开发产品。截至目前，其Ⅲ期临床开发计划已经完成。稍早些的数据显现，伐仑克林具有优于现有处方戒烟疗法的显著潜力。两项Ⅱ期临床试验评价了不同剂量伐仑克林治疗健康吸烟者的疗效、安全性和耐受性，结果发现每日服用1毫克伐仑克林可使半数吸烟者终止吸烟习性。

　　估计全球共有12.5亿人吸烟，同时每年有近500万人过早死亡可以归因于吸烟。尽管70%的吸烟者报告意欲戒烟或积极寻求戒烟，然而因为这种成瘾性、复发性，最终能够成功戒烟者的比例不到5%。

　　辉瑞公司已于2005年11月分别向FDA和EMEA提交了伐仑克林用于戒烟的新药申请，其中在美国还于2005年12月21日获得了FDA授予的优先审批地位。伐仑克林若获批准，其将以Champix的商品名进行销售。

　　伐仑克林已经三项Ⅲ期临床研究证实，它能使意欲戒烟者的戒烟几率提高1倍多。其中两项研究共包括2000多例平均吸烟1包患者，他们随机接受伐仑克林、葛兰素史克公司的安非他酮（Bupropionhydrochloride/Zyban）或安慰剂治疗12周并随访40周。结果伐仑克林组在12周末时的戒烟患者比例为44%，而安非他酮和安慰剂两组的相应患者比例分别是30%和18%。

　　随访40周后，第一项研究显现伐仑克林治疗组仍处戒烟状态者的比例为22.1%，而安非他酮和安慰剂两组的相应值分别是16.4%和8.4%。

　　第二项研究的随访结果相似，伐仑克林、安非他酮和安慰剂三组在停止用药40周后仍处戒烟状态的患者比例分别为23%、15%和10%。

　　第三项研究评价了1200多例经伐仑克林治疗12周后业已成功戒烟者继续接受伐仑克林治疗12周的作用。结果发现在自第二疗程开始后的6个月时，继续接受伐仑克林治疗者中的70%仍处戒烟状态，然而使用安慰剂者中仍处戒烟状态的患者比例是50%。1年后，继续维持戒烟状态的患者比例在伐仑克林和安慰剂两组中分别为44%和37%。

　　因地普隆通过独特机制治疗失眠

　　因地普隆(Indiplon)是一种非苯二氮类γ-氨基丁酸A受体阻滞剂，它能经由选择性地作用于γ-氨基丁酸A受体的α1亚型而诱导和维持睡眠。因地普隆为Neurocrine生物科学公司开发的药物，已分别于2004年10月和11月分别向FDA提出了其速释胶囊剂和缓释片剂用于失眠症治疗的新药申请，其中缓释片剂的新药申请包括用于治疗成人和老年人一过性或慢性失眠的8项Ⅲ期临床研究的安全性与有效性数据。一项Ⅲ期临床试验结果显示，因地普隆治疗患者的入睡所需时间显著、持续地缩短，且睡眠维持时间也更长。

　　失眠症至今仍是一种使医生颇为头痛的疾病，其发病率极高，药物治疗收效甚微。全球范围内大约有20%～30%比例的人受到失眠症的困扰，其中美国9%~12%的人患有慢性失眠症。失眠症的诊治率依然非常低。有关统计表明，美国大约有40%的人（约8500万人）每年发生1次或多次失眠症状，但这些患者中仅约700万人接受过γ-氨基丁酸A受体阻滞剂等处方药物治疗。失眠症已经越来越被医师们公认为是一种能够影响人们生活和健康的疾病。失眠症患者大都会经历各种类型的睡眠困难和失眠症状，包括入睡困难、睡眠维持困难或夜晚频繁觉醒等。

　　因地普隆是一种颇为独特的非苯二氮类药物，它的作用点在γ-氨基丁酸A受体的特定部位。有关研究证实，因地普隆能够选择性地与大脑内γ-氨基丁酸A受体的特定亚型结合，而该受体亚型介导的功能正是促进睡眠。因地普隆两种制剂在不同类型失眠患者中诱导和维持睡眠的作用均已得到很好研究。

　　因地普隆将帮助那些难以入睡和维持睡眠的失眠患者。一项总计包括7000多例患者的Ⅲ期临床试验发现，因地普隆两种制剂治疗失眠症均有效且对成人和老年人都有较好的耐受性。

　　Trexima两药复合"对付"偏头痛

　　偏头痛在美国影响到2800万人以上，其中妇女患者约占全部病例的3/4。Trexi鄄ma是一具有独特双重作用机制的偏头痛治疗药物，它其实是由5-羟色胺1B和5-羟色胺1D激动剂舒马坦和非甾体抗炎药物萘普生组成的一种复合片剂。

　　Trexima应用了美国Pozen公司的MT400技术。Trexima中的曲坦类药物能够改变血管收缩，由此缓解偏头痛疼痛。而其含有的非甾体抗炎药物则可抑制负责生产疼痛和炎症介质的前列腺素的酶，进而提高偏头痛症状缓解的速度、疗效和持续时间。Trexima这一多重作用机制药物可能提供偏头痛患者重要的治疗选择。

　　有关试验业已表明，Trexima的临床疗效优于舒马坦。后者现为全球最为畅销的偏头痛治疗药物，但是它即将于2008年失去专利保护。Trexima在美提出的用于偏头痛急性治疗的新药申请已于2005年10月被FDA正式接受，预期它最早可在2006年下半年内获批并上市。

　　两项关键性的Ⅲ期临床试验显现，与现行标准疗法中的舒马坦相比较，Trexima能显著地提高患者的无痛响应率及其持续时间。

　　列莫那班：减肥是为了预防心血管疾病

　　肥胖症是当今世界最主要的公共卫生问题之一。由于肥胖症能够引致心血管等疾病，故其也是导致全球人口死亡的最常见基础原由之一。肥胖程度原常用体重指数予于衡量，但近期研究已表明，通过腰围来简单衡量内脏即腹部脂肪可较体重或体重指数更好地预言心脏病发作。目前约有44%的美国人腰围超过警戒水平。与胰岛素抵抗等代谢性风险因子相关的内脏脂肪可能导致糖尿病、心肌梗死、中风及其他心血管疾病。因此，为了预防心血管疾病，应优先考虑减少腹部脂肪。

　　列莫那班（Rimonabant，Acomplia）是赛诺菲-安万特公司正在全力研究中的一个重要新药，其开发目标包括降低体重及其减少肥胖者的心血管风险与戒烟。大量临床试验已经证实其具有安全性和广泛的疗效。

　　列莫那班是第一个大麻酚类物质受体-1阻滞剂。以往减肥药物常常伴有一些严重不良反应，有的甚至因此而撤出了市场，然而大麻酚类物质受体-1阻滞剂却具更高的安全性。食物摄入体内后的吸收需要大麻酚类物质受体-1的参与，所以阻滞大麻酚类物质受体-1就能有效减少机体对食物的吸收，同时增加个体的能量消耗。

　　列莫那班已在欧美处于治疗肥胖症和戒烟的Ⅲ期临床研究后期阶段。赛诺菲-安万特公司相信，列莫那班将不仅仅是一个用于减肥和戒烟的药物。赛诺菲-安万特目前正在考虑进行相关研究，以确定列莫那班能否用于治疗和预防心血管疾病。就现有数据分析，列莫那班具有成为控制患者心血管风险因子基础性药物的相当潜力。有关研究发现，接受列莫那班治疗的患者即使没有减重也能获得一定益处。临床试验结果表明，在服用列莫那班而未减重患者中，有1/3的个体在胆固醇及其他心脏病风险因子控制方面得到了改善。

　　2004年公布的一项在3040例患者中进行的Ⅲ期临床试验结果显示，列莫那班20毫克/日治疗有效且其疗效能够持续两年，而其安全性和耐受性与安慰剂相当。这项代号为"RIO-北美"的临床研究为期两年，结果证实肥胖患者接受列莫那班20毫克/日治疗两年，他们的体重减轻，腰围缩小，腹部脂肪和其他心血管疾病相关风险因子均获显著改善。研究还显示这些患者的高密度脂蛋白胆固醇水平显著提高，甘油三酯浓度显著下降。另外，他们的胰岛素敏感性亦获得改善。

　　赛诺菲-安万特公司称，列莫那班的开发和研究工作为理解如何控制食欲和新陈代谢开辟了鼓舞人心的全新途径。后者将致产生安全且长期有效的新疗法，从而有效抗击肥胖症及其相关风险因子。列莫那班因能阻滞内源性大麻酚类物质如anan鄄damine等的作用，故其靶点实际位于中枢食欲调控系统的核心。这种作用模式的重要性在于，列莫那班不仅能定量调节热量的消耗，且也可以降低机体对脂肪性食物及加糖食物的嗜欲，进而定量控制营养摄入。

　　列莫那班还能直接作用于脂肪细胞外部，由此刺激表达一种被称之为脂联素（Adiponectin）的脂肪特异性蛋白。肥胖症和糖尿病患者体内的循环脂联素水平很低，而此则与大多数代谢性疾病的诱因---胰岛素抵抗的发生密切相关。据赛诺菲-安万特公司报道，脂联素在脂类物质代谢和胰岛素敏感性调节机制的核心部分起作用，因而被认为可以在使机体获得代谢平衡上发挥主要作用并可通过这一复杂作用最终产生心脏保护作用。

　　迄今，临床研究还显示，列莫那班治疗所致戒烟率显著高于安慰剂而与现在市场上的戒烟药物相当。但与安慰剂组患者相比，接受列莫那班治疗个体还获得了减重效果。除了帮助戒烟之外，列莫那班亦在研究以期用于长期维持戒烟状态。Ⅲ期临床研究证实，列莫那班具有很强的戒烟效果和良好的耐受性，其治疗的长期戒烟率显著高于安慰剂并可使吸烟者避免在戒烟的同时增加体重，甚至还具减重功效。列莫那班目前正在进行评估其在戒除酒精依赖性方面的Ⅱ期临床试验。在美国，饮酒过量是其人口死亡的第三大死因。

　　赛诺菲-安万特公司已于2005年5月就列莫那班用于治疗肥胖症分别向FDA和欧洲药品评价署（EMEA）提出了新药申请，估计2006年中期后能够先后获得批准。

　　舒尼替尼多靶向性治疗肿瘤

　　舒尼替尼（Sunitinib，Sutent）是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物。舒尼替尼的首要开发目标为，用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。舒尼替尼能选择性地靶向某些蛋白的受体，后者被认为在肿瘤生长过程中起着一种分子开关样的作用。舒尼替尼的上述适应证已在美国获得了FDA授予的"快通道"审批地位。

　　舒尼替尼是一类能够选择性地靶向多种受体酪氨酸激酶的新型药物中的第一个药物。抑制受体酪氨酸激酶被认为可经阻断肿瘤生长所需的血液和营养物质供给而"饿死"肿瘤并具同时杀死肿瘤细胞活性，即舒尼替尼结合了中止向肿瘤细胞供应血液的抗血管形成和直接攻击肿瘤细胞的抗肿瘤这两种作用机制。

　　舒尼替尼可能代表了新一轮靶向疗法的问世，它既能直接攻击肿瘤、又无常规化疗的毒副反应，其临床优势是显而易见的。舒尼替尼已于2005年8月在美提出了新药申请；同年9月又向欧美药政当局提交了批准申请。

　　辉瑞公司目前正在等待欧美批准舒尼替尼用于标准治疗无效或不能耐受的胃肠道基质肿瘤和肾细胞癌患者。Ⅲ期临床试验证实，舒尼替尼能够大大延长已对伊马替尼治疗耐药或不能耐受的胃肠道基质肿瘤患者的肿瘤进展时间（分别为6.3个月对安慰剂组的1.5个月），并显著性降低他们50%的死亡风险。舒尼替尼也已在用于治疗转移性乳腺癌和神经内分泌肿瘤等的Ⅱ期临床试验中显现出令人鼓舞的结果。舒尼替尼现正在进行单用或合用其他抗肿瘤药物用于治疗许多其他类型实体瘤，包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌和结肠直肠癌等的大量研究。

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