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2006年可望在美上市新药展望（上）
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编者按：本组报道把2006年可望在美国获准上市且年销售峰值潜力在10亿美元以上的药品进行了展望。这些被称为"重磅炸弹"的新药，不论是其技术含量和市场含金量，还是改善患者健康状况的作用，都可能引起足够的震撼。在这些13种药物中，既有具原创意义的新药，如哮喘治疗药物环索奈德、人乳头状瘤病毒疫苗Gardasil、抗肿瘤药索雷弗尼，也有属于剂型改变的新药，如胰岛素干粉吸入剂和帕利瑞酮缓释片剂及长效注射剂，还有在改善旧有药物缺陷基础上开发出来的更为安全有效的同类药物，如来那度胺。 同时，也可以看到，越来越多的用于提高人们生活质量的预防用药物被提升到重要的位置，如戒烟药伐仑克林、戒烟和肥胖管理药物列莫那班、睡眠诱导及其维持用药因地普隆等。肥胖和吸烟等以前并不被认为是疾病，而今被证明与心血管疾病、肿瘤以及其他疾病的具有密切关系，因而受到人们重视。国外新药开发的这种趋势是否也应该引起国内业内人士的关注呢？ 2006年，希望由于这些药物的上市，使人类的生活更健康。 Gardasil为预防HPV感染构筑防线 在默克公司的研发流水线上，Gardasil最有希望成为其下一台"印钞机"。Gardasil是为预防人乳头状瘤病毒(HPV)感染设计的一个重组疫苗类药物，人乳头状瘤病毒感染则是子宫颈癌和生殖器疣的基础原因。 美国约有2000万男、女个体感染人乳头状瘤病毒，后者已被确定是子宫颈癌、子宫颈前癌、良性子宫颈损害和生殖器疣的基础原因。其中，子宫颈癌是目前全球女性第二大肿瘤死因，它每年的诊出率和因此死亡的例数分别达50万人和30万人。2005年美国有大约1万妇女被诊断为子宫颈癌患者。人乳头状瘤病毒虽在大多数感染人群中都会自行脱离，但某些感染高风险型人乳头状瘤病毒的个体若不予诊断并治疗，则有可能由此发展为子宫颈癌。美国每年还发生约100万例的生殖器疣病例。 除Gardasil外，葛兰素史克公司开发的另一个人乳头状瘤病毒重组疫苗Cervarix也已处在临床后期研究阶段。不过，从距预期获准上市时间看，Gardasil要比Cervarix领先约1年多。 Gardasil能够对性传染性疾病生殖器疣起预防作用。临床研究已经证实，Gardasil可减少子宫颈侵袭性前癌和非侵袭性子宫颈癌的发生率。Gardasil被设计用来预防4种类型的人乳头状瘤病毒感染，其中人乳头状瘤病毒-16和人乳头状瘤病毒-18与约70%的子宫颈癌病例有关；人乳头状瘤病毒-6和人乳头状瘤病毒-11与近90%的生殖器疣病例相关。这4种类型的人乳头状瘤病毒也会引起良性子宫颈变化，即产生"异常的"Pap试验（筛选宫颈癌常用的涂片法）结果。2005年10月，默克公司公布了Gardasil的第一项Ⅲ期临床试验数据，结果显示该疫苗对与人乳头状瘤病毒-16和人乳头状瘤病毒-18相关的高级子宫颈前癌和非侵袭性肿瘤的预防效率为100%。这项试验是Gardasil正在进行Ⅲ期临床研究计划的一个组成部分，它共包括来自13个国家的1.2万多例妇女，而整个Ⅲ期临床研究计划则涉及33个国家的2.5万余例受试者。 默克公司已于2005年12月1日向美国食品药品管理局（FDA）提出了Gardasil的生物制剂许可申请，并已经宣布将在2006年早期再分别向欧盟、澳大利亚和其他国家提出批准Gardasil的新药申请。Gar鄄dasil所用技术是由CSL有限公司开发的。若Gardasil在澳大利亚和新西兰获得批准，它在这两个国家的销售将由CSL有限公司具体负责。 索雷弗尼多途径抑制肿瘤增殖 索雷弗尼（Sorafenib，Nexavar）作为第一个同时靶向肿瘤细胞及其脉管系统的口服多激酶抑制剂，它既可通过作用于RAF-MEK-ERK信号传导途径抑制肿瘤细胞增殖，又能影响血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）和β-血小板衍生生长因子受体（PDGFR-β）信号传导级联，由此阻滞肿瘤血管形成。 RAF激酶是RAS途径中的一个特定酶。RAS基因突变见于20%的人型肿瘤、包括90%的胰腺癌、50%的结肠癌和30%的非小细胞肺癌等。研究者们也已发现，近2/3的黑素瘤及较低比例的结肠直肠癌和其他实体瘤中存在一种特定的RAF激酶B-RAF突变。血管内皮生长因子受体-2和β-血小板衍生生长因子受体分属血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子受体亚型，它们在血管形成过程中扮演着关键角色。 索雷弗尼由拜耳和Onyx两家制药公司共同开发，其第一个适应证即用于治疗进行性肾细胞癌，已于2005年12月20日获得FDA批准。一项迄今在进行性肾细胞癌患者中进行的最大规模随机、安慰剂对照Ⅲ期临床试验的期中分析估计，索雷弗尼治疗者的存活时间要较安慰剂组患者提高39%。而在2005年6月，来自同一研究的数据业已证实，索雷弗尼能够显著延长此类患者的疾病无进展存活时间。 2005年7月，拜耳制药和Onyx公司依据上述疾病无进展存活时间数据的统计学结果，在美国提出索雷弗尼用于治疗进行性肾细胞癌的新药申请并在2005年9月获得了FDA授予的优先审批地位。索雷弗尼也已于2005年9月向欧洲药品评价署（EMEA）提交了新药申请，同时其还在对某些其他类型肿瘤进行着多项Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。 Exubera改变糖尿病治疗模式 Exubera是全球第一个吸入给药的胰岛素产品，将对糖尿病治疗模式产生显著的影响。随着全球糖尿病发生率持续上升，胰岛素需求量将继续增加，具有新型释药技术的产品Exubera则具减少、甚至替代传统注射方法的深厚潜力，它的问世已被誉为是近80年来胰岛素疗法的最重要的突破之一。 美国目前已经确诊的糖尿病患者数为1460万人，另有620万人尚未认识到他们已经罹患此疾。糖尿病在全球影响到近1.8亿人，有人预计，这一数字在未来20年内预期将增至3亿人。在这种情况下，胰岛素被提升到了一个重要位置。为了提高患者的依从性，开发非注射给药途径的胰岛素新剂型成为关注的热点，Exubera的上市无疑将给糖尿病治疗带来一股清新之气。 Exubera由辉瑞和赛诺菲-安万特两公司共同开发，它的原始研究者是Nektar治疗公司，后者开发了新的胰岛素肺部给药技术，包括胰岛素干粉吸入处方及其制造工艺和吸入装置，而Bespak公司则完成了对这种干粉吸入装置的工业化生产工艺研究。 Exubera已于2005年9月被FDA一咨询委员会推荐批准用于治疗Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病成人患者。欧洲药品评价署(EMEA)人用医学产品委员会（CAMP）也在2005年10月作出了推荐批准Exubera的决定。不过，Exubera在欧盟提请批准的适应证较美国的稍窄，主要用于用口服药物不能有效控制病情和需要给予胰岛素的Ⅱ型糖尿病成人患者以及需要长效或中效皮下注射胰岛素治疗的Ⅰ型糖尿病成人患者。Exubera预期可在2006年第一季度内分别获得美国和欧盟药政当局的正式批准，由此成为欧美自20世纪20年代发现胰岛素以来的第一个非注射给药胰岛素产品。 迄今，Exubera已在3000多例患者中进行了广泛研究，其中有些试验长达6年，结果使人乐观。在2005年9月召开的欧洲糖尿病研究学会年会上，一项研究结果被公布：Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者对Exubera耐受性很好，且后者在改善血糖方面与注射用速效胰岛素一样有效。Exubera可以逼真地模拟正常生理学胰岛素对进餐的响应，其餐后吸入能被迅速吸收进入血流，由此减少糖尿病患者与进餐相关的葡萄糖水平波峰。 2005年10月，《内科医学杂志（An鄄nalsofInternalMedicine）》发表了另一项研究，后者以使用口服药物疗法不能达到血糖控制目标的Ⅱ型糖尿病患者为对象。这类患者在临床十分常见，他们一般未被提供或不愿接受胰岛素注射疗法。该研究显示，在口服药物疗法中加用Exubera能较单用口服药物疗法更好地控制血糖水平，且因此达到治疗目标患者比例也显著更高；研究中的各治疗组均无患者因不良反应而中止治疗；两治疗组患者的肺功能变化也相当。 Exubera将为Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者提供一种重要的胰岛素释药新模式。由于可以吸入用药，Exubera能够大大鼓励糖尿病患者及时采用胰岛素疗法，进而帮助数百万的患者达到适当控制他们血糖水平的目标。有关研究表明，高达半数需予胰岛素疗法的Ⅱ型糖尿病患者没有长期依从性，而吸入胰岛素制剂则可能使这种依从性提高两倍。 环索奈德释放与分布更具靶向性 环索奈德（Ciclesonide,Alvesco）是新一代的吸入糖皮质激素，它因具有新的释药和分布性质，故能呈现肺靶向抗炎效应。 据美国疾病控制中心(CDC)报告，美国现有哮喘患者数超过2000万人。糖皮质激素是目前治疗哮喘的基础药物，它们能够减轻肺部和气道中作为疾病基础过程的炎症。 环索奈德由阿尔塔纳（Altana）医药公司开发。环索奈德在美国提请批准的适应证为4岁及其以上儿童、青少年和成人不计严重程度的持续性哮喘维持治疗，后者已于2004年10月收到了来自FDA的可批准函。 截至2005年11月初，环索奈德已在全球32个国家，包括德国、英国、荷兰、澳大利亚和巴西等国获准治疗成人持续性哮喘。环索奈德于2005年1月首次在欧盟国家--英国上市。由于英国被指定为欧盟批准程序的参考成员国，故预期环索奈德将会在2006年上半年内陆续在欧盟的其他国家获准销售。业内人士预计，环索奈德用于儿童和青少年患者的适应证也能在2006年内获得欧盟各国的批准。 一项对照临床试验证实，环索奈德每日1次给药320微克治疗中度哮喘患者，不仅在肺功能改善疗效上与使用丙酸氟替卡松（FluticasonePropionate）每日两次、每次200微克结果相当，且其治疗个体的生活质量参数得分更高。丙酸氟替卡松是目前最畅销的哮喘治疗药物，即葛兰素史克公司的药物Flovent的活性成分。 环索奈德每日1次给药160微克改善肺功能和哮喘控制的作用，也已经在临床研究中得到证实，其疗效类似于布地奈德（Budesonide）1日两次、每次400微克的疗效。一项比较环索奈德160微克和布地奈德400微克治疗患儿作用的研究亦显现了相似结果，但环索奈德对下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的影响显著性降低，由此提示其具有更好的安全性。该研究也观察了患儿的生长情况，结果发现环索奈德组患儿的成长较布地奈德组情况更好。布地奈德是另一畅销哮喘治疗药物--阿斯利康公司的药物Pulmicort的活性成分。 除丙酸氟替卡松和布地奈德外，环索奈德的市场竞争对手还有先灵葆雅公司的糠酸莫米松（MometasoneFuroate，Asmanex），后者已于2005年3月获得FDA批准。不过，糠酸莫米松是依据仅合计约400例患者的12周试验结果获准上市的，其临床研究的观察量和试验时间均不及环索奈德（已有24和52周研究结果）。 帕尼单抗治疗结肠直肠癌具独特优势 帕尼单抗(Panitumumab)是第一个靶向表皮生长因子受体(EGFR)的全人源化单克隆抗体，而表皮生长因子受体则是一种在肿瘤细胞信号传导过程中扮演着重要角色的蛋白。帕尼单抗即将成为表皮生长因子受体抑制剂中的又一新成员，后者开发的第一适应证为经过标准化疗治疗失败的转移性结肠直肠癌。 结肠直肠癌是美国第三常见类型肿瘤。美国癌症学会估计，美国2005年新诊出的结肠癌和直肠癌患者数分别达到10.5万人和4.23万人。 Ⅲ期临床试验显现，Amgen有限公司的这一在研药物能够改善经多种化疗方案治疗失败之转移性结肠直肠癌患者的疾病无进展存活时间和响应率。帕尼单抗的上述用途已于2005年7月获得了FDA授予的"快通道"地位。Amgen有限公司及其合作开发伙伴Abgenix公司目前正在准备提请FDA批准帕尼单抗用于那些已经进行标准化疗，或者包含奥沙利铂（Oxaliplatin）和伊利替坎（Irinotecan）的方案治疗失败之后转移性结肠直肠癌患者治疗的生物制剂许可申请材料，预期2006年第一季度内可以完成并随即提交FDA。 目前，帕尼单抗也在进行单用或合用其他抗肿瘤药物治疗各类型肿瘤，包括结肠直肠癌、肺癌和肾癌等的多项临床试验。另外，帕尼单抗亦在进行合用化疗药物和Genentech有限公司的结肠直肠癌治疗药物倍伐单抗（Bevacizumab，Avastin）治疗早期阶段结肠直肠癌患者的临床研究。 帕尼单抗属免疫球蛋白IgG2型单克隆抗体，它能以高度亲和性与表皮生长因子受体结合。帕尼单抗是应用Abgenix公司的XenoMouse技术生产的，这种技术能用来制造一种不含鼠源性蛋白的全人源化单克隆抗体。由于机体的免疫系统可自嵌合型抗体中识别出鼠蛋白，因此会由此引发免疫响应并以输注反应和变态反应等形式表现出来。开发不含鼠蛋白的全人源化单克隆抗体的目的就在于，保留嵌合型抗体疗效的基础上使这类免疫响应潜力降至最低程度。 表皮生长因子受体虽能帮助调控机体许多不同类型资本的正常生长，但它也会刺激肿瘤细胞的生长。实际上，许多类型的肿瘤细胞存活都需经由表皮生长因子受体介导的信号传导。表皮生长因子受体位于肿瘤细胞表面，它可因机体中天然发生蛋白如表皮生长因子和α-转化生长因子等与之结合而被激活。后者首先表现为受体形状变化，而后即会触发刺激肿瘤细胞生长的内在细胞信号传导过程。帕尼单抗能够结合至表皮生长因子受体，由此通过阻止表皮生长因子和α-转化生长因子等天然配基与之结合而干扰可致刺激肿瘤细胞生长并使这些细胞存活的信号传导过程。 Amgen有限公司宣称，因更少不良反应和更为便利的剂量方案，帕尼单抗具有优于类似药物西妥单抗（Cetuximab，Er鄄bitux）的潜力。业内人士认为，基于倍伐单抗和西妥单抗在不应性结肠直肠癌患者中显现出的协同活性，若Ⅲ期临床试验能够证实帕尼单抗加至氟尿嘧啶-亚叶酸-奥沙利铂和倍伐单抗方案中一线治疗结肠直肠癌有益，那么帕尼单抗就能凭借这更为便利的剂量方案（每两周1次对西妥单抗的每周1次用药）而将成为临床标准一线疗法。 研究还进一步揭示，帕尼单抗较西妥单抗的具有更多特性，包括更长的半衰期、更高的受体亲和性和更好的免疫耐受性等。帕尼单抗的药动学性质也提示，其用药不必要像西妥单抗那样，必须首先给予负荷剂量。帕尼单抗和西妥单抗分属全人源化和嵌合型鼠-人抗体，故帕尼单抗的耐受性亦应优于西妥单抗。 帕利瑞酮新剂型提供更多选择 强生公司的利培酮（Risperidone，Risperdal）专利即将于2008年届满，故该公司目前正积极开发帕利瑞酮(Paliperi鄄done)的各种新剂型，以期未来能够成功替代利培酮用于治疗精神分裂症。 2005年11月，强生公司宣布，已向FDA提交了帕利瑞酮缓释片剂的新药申请。帕利瑞酮缓释片剂为每日1次用口服药物，主要用于精神分裂症治疗。 帕利瑞酮缓释片剂是依据一项总计包括来自23个国家1600多例患者的大规模、全球性临床发展计划结果而在美提出新药申请的，后者预期也将随后分别提请其他国家或地区批准。帕利瑞酮缓释片剂采用了已获专利的Oros技术，所以它能在24小时内以稳定速率释放药物至血流中。 借助于Elan公司专有的NanoCrystal技术，强生公司现正在开发一种长效注射用帕利瑞酮--棕榈酸帕利瑞酮（Paliperi鄄donePalmitate），并已进入用于精神分裂症治疗的Ⅲ期临床试验阶段。NanoCrystal技术能将药物转化成了纳米微粒，所以使药物生物利用度得到改善，可望由此产生一种比片剂、胶囊、口服液和吸入粉剂更有效、更方便的新剂型。 |
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| 谢谢分享！ |
2楼2006-06-06 18:11:56
zajage
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