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wms65352003银虫 (小有名气)
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[交流]
移植物抗宿主病和移植物抗肿瘤效应
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一）GVHD和GVL的关系 早期的动物实验表明，小鼠allo-HSCT后伴有GVHD者，白血病复发减少，这种效应被称为GVL效应。临床资料亦支持allo-HSCT的GVL效应：在CML和AML中，发生cGVHD的GVL效应强，伴aGVHD和cGVHD者复发率最低。GVL效应是移植后异基因免疫细胞产生的一种特有的抗肿瘤免疫反应，是移植物抗肿瘤（GVT）效应的一部分。 allo-HSCT后植入的免疫细胞针对宿主的3种靶细胞，即非血细胞、血细胞和异常细胞（包括白血病细胞与其他肿瘤细胞）。如果异基因免疫细胞对宿主的3种细胞都发挥作用即成为GVHD；只对肿瘤细胞发挥作用就构成GVL效应；如对血细胞和异常细胞发挥作用，则除GVL效应之外，还能进一步抑制宿主的血液淋巴系统。因此，GVHD中包含了GVL效应。 GVHD和GVL效应的机制未完全明确，一般认为二者主要是由供者T淋巴细胞所介导的免疫反应。GVL效应可能包括与GVHD相关的抗白血病活性和独立于GVHD的效应两部分。移植后复发的患者输入供者T淋巴细胞，能够诱导出极强的GVL效应，但GVHD并不严重或者没有发生GVHD。表明参与GVHD和GVL效应的T淋巴细胞存在差异，有可能在减轻甚至消除GVHD的同时，最大限度地保留GVL效应。 （二）GVHD和GVL的分离 1． 选择性输注GVL效应性CTL 越来越多的证据表明，白血病细胞上存在肿瘤相关和/或肿瘤特异性抗原。Falkenburg等对1例allo-HSCT后CML复发患者应用白血病反应性CTL进行过继免疫治疗。用患者复发时的白血病细胞作为刺激细胞，与供者来源的单个核细胞（作为效应细胞）一起混合培养，通过改良的有限稀释法，选择性分离出3株能够抑制患者CML祖细胞的供者来源CTL细胞系，并在体外扩增。分3次输注，70~90天出现血液学反应；105天外周血和骨髓细胞都转为供者来源；140天后BCR/ABL融合基因检测为阴性。表明白血病细胞完全消失，患者获得了完全供者来源的造血重建和完全的遗传学疗效；同时治疗过程中未发生GVHD。 通过对TCRVβ互补决定区3进行谱型分析，可以检测免疫应答中的活性细胞。Patterson等应用该技术研究C57BL/6J小鼠的CD4+和CD8+T淋巴细胞针对异基因或同基因白血病的效应细胞群。表达具有抗白血病效应的Vβ家族的T细胞经过富集输给同基因和异基因造血干细胞移植鼠，以评价其在体内的GVL效应。在单倍型相合的异基因移植模型中，输注Vβ6、7的供者T细胞和单独输注Vβ7+的CD4+T细胞都表现出明显的GVL效应，同时GVHD减少。表明，allo-HSCT后输注基于互补决定区谱型分析的选择性T细胞，很可能是一种有效的分离GVL和GVHD的方法。 2． 选择性清除GVHD反应性CTL 去除T细胞的allo-HSCT能够有效地预防GVHD，但是白血病复发率和移植后感染率都会增加。由于GVHD的靶细胞主要是器官的上皮细胞，van Dijk等[72]研究了选择性清除上皮细胞反应性T细胞，同时保留其他T细胞的可能性。他们将患者的角质形成细胞与供者T细胞共同培养，上皮细胞反应性T细胞活化后表达HLA-DR、CD25、CD69和CD71等活化标记，使用磁性分离技术，清除活化的细胞，针对角质细胞反应性T淋巴细胞频数减少了90%；而对其他细胞包括患者外周血单个核细胞以及白血病细胞的反应性均未改变。 3． 造血系统限制性抗原特异性CTL输注 在HLA相合的移植中，引起GVHD和GVL效应的次要组织相容性抗原有3类：广泛存在的抗原、组织特异性的抗原以及白血病特异性的抗原。广泛存在的抗原广泛分布于受者组织中，在产生 GVL效应的同时，也会引起GVHD；而造血系统限制性的次要组织相容性抗原 HA-1和 HA-2只在造血细胞（包括白血病细胞）上表达，而不在纤维母细胞、角质细胞或者肝细胞上表达。它们在体内能诱导HLA-A2限制性的CTL产生。Mutis等研究利用HA-1和HA-2阴性的供者来源的淋巴细胞，合成HA-1和HA-2肽冲击树突状细胞，使其活化递呈抗原。体外培养产生HA-1和HA-2特异性的CTL，能够有效地溶解白血病细胞，而对非造血细胞则没有效应。但是该方法只有在供者和受者表达不同次要组织相容性抗原的情况下应用，受到一定的限制。 4． 功能性T细胞亚群的输注 Fowler等对小鼠移植模型中Th和Tc细胞亚群的功能进行了综述：供者Th2细胞不但不会引起GVHD，并且能够对GVHD起调节作用。Tc2细胞能减少GVHD，介导明显的GVL效应。Zeis等在小鼠移植模型中发现：与普通T细胞和Th1细胞相比，移植后输注Th2细胞后GVHD发生率明显下降而长期存活率明显提高。作者认为，移植后输注CD4+Th2细胞能诱导剂量依赖性GVL效应而不增加严重aGVHD的发生。 Hoffmann等]发现供者来源的CD4+CD25+调节性T细胞（Treg）能够抑制MHC不合的小鼠在allo-BMT后发生致死性GVHD，Treg和传统T细胞（CD4+CD25-）之间数量的平衡决定了GVHD的预后。Edinger等在荷瘤小鼠中进一步发现，Treg通过抑制同种异体反应性的供者T细胞扩增和IL-2R α链的表达而抑制GVHD，同时又不削减T细胞介导的GVT效应。从而提出，Treg是有力的免疫调控细胞，可以用于分离GVHD和GVT效应。 5． 调节性树突状细胞（r DC） Sato等首先用GM-CSF、IL-10、TGF-β和LPS成功诱导了rDC。与成熟DC相比，其表面共刺激分子表达减少，体外试验显示具有抑制T细胞的功能。体内试验的结果显示，体外诱导受者小鼠来源的rDC，allo-BMT时与供者骨髓以及脾细胞一起输注，可以减轻GVHD，延长生存时间，同时保留GVL效应。 6． 细胞因子 Teshima等的研究表明，IL-11在小鼠移植模型中能预防致死性GVHD。为了明确IL-11是否能够保留GVL效应，从-2~ -7天给受鼠皮下注射重组IL-11，能够有效排斥接种的白血病细胞，并减低GVHD的相关死亡率。进一步的研究表明，IL-11能选择性抑制CD4+T细胞介导的GVHD，保留CD4-和CD8-T细胞介导的GVL。BMT后短期应用IL-11治疗可能会提供分离GVL和GVHD的新策略。 Krijanovski等研究人重组角化细胞生长因子（KGF）在小鼠移植模型中对GVHD的作用。从-3~-7天给予KGF，明显减少GVHD死亡率，减轻胃肠道GVHD的严重程度，降低血清LPS和TNF-α的水平；但是可以保留供者T细胞应答、增殖和产生IL-2的能力。而BMT小鼠接种致死性剂量的白血病细胞时，KGF能明显加强GVL效应，显著提高无病生存率。 IL-18能够调节Th1和Th2细胞的应答。Reddy等发现，小鼠allo-BMT之前用IL-18能够显著延长生存时间，减轻aGVHD的临床、生化和病理指数。IL-18治疗不会改变供者CTL的活性，同时保留 GVL效应。 7． 脂多糖拮抗剂 胃肠道屏障的完整性被破坏，细菌脂多糖（LPS）进入循环系统，细胞因子异常释放，都是导致aGVHD的因素。Cooke等将LPS拮抗剂B975用于小鼠allo-BMT模型，发现移植后血清TNF-α水平降低，肠道病理改变减轻，临床GVHD评分降低，生存时间显著延长。更为重要的是，B975不影响供者T细胞对于受者抗原的反应性，能够保留GVL功能 |
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