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肺动脉高压的药物治疗进展
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肺动脉高压分为特发性（即原发性）和继发性两种，近年来，随着该病病理学研究的进展，治疗措施也不断增多，但是药物治疗的疗效甚微。目前，肺动脉高压的药物治疗包括肺血管扩张剂和（或）肺血管重构复原剂等。 前列腺素 Ｋｕｈｎ等观察了依前列醇治疗９１例肺动脉高压患者（特发性肺动脉高压４９例，继发性４２例）的结果。所有患者的１年、２年和３年的生存率分别为７９％、７０％和５０％，预后不良的显著预测因素为发病年龄较大（４４岁以上患者的风险比为３．２）、ＷＨＯ功能为Ⅳ级（风险比为 ３．０７）和伴有硬皮病（风险比为２．３２）。血液动力学指标不能预测预后。 虽然该研究结果显示依前列醇治疗的１年和２年生存率超过了预期值，但３年生存率降低，这表明肺动脉高压仍缺乏有效的治疗手段。 Ｂａｒｓｔ等研究了口服贝前列素（前列环素类似物）对肺动脉高压的治疗作用，１１６例肺动脉高压患者随机接受最大耐受剂量的贝前列素和安慰剂治疗，为期１２个月。结果显示，同安慰剂组相比，治疗组患者在３个月和６个月时６分钟步行距离分别较基线值提高了２２米和３１米，但在９个月或１２个月时无改变。 内皮素拮抗剂 Ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ是一种口服的选择性内皮素受体Ａ拮抗剂，Ｂａｒｓｔ 等研究了ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ在肺动脉高压治疗中的安全性和有效性。将患者分为安慰剂组（６０例）、１００ ｍｇ ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ组（５５例）和３００ ｍｇ ｓｉｔａｘｅｎｔａｎ组（６３例），治疗期为１２周。Ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ １００ ｍｇ／ｄ和３００ ｍｇ／ｄ组患者６分钟步行距离分别增加了３５米和３３米，显著好于安慰剂组。因此，研究者认为，Ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ可有效提高运动耐量，但其长期疗效有待进一步明确。 Ｂｏｓｅｎｔａｎ是一种内皮素受体的非选择性拮抗剂，Ｓｉｔｂｏｎ等进行了口服ｂｏｓｅｎｔａｎ治疗肺动脉高压的长期疗效及安全性的研究。研究表明，Ｂｏｓｅｎｔａｎ长期治疗超过１年可明显改善患者血液动力学指标和修定的纽约心脏学会（ＮＹＨＡ）心功能分级，但需要进行大样本的临床研究来明确对生存率的影响。 磷酸二酯酶抑制剂 西地那非是磷酸二酯酶抑制剂，Ｂｈａｔｉａ等观察了西地那非对接受血管扩张剂治疗的肺动脉高压患者血液动力学和临床疗效的影响。患者在服用西地那非后１～２小时，心输出量明显增加，而肺动脉压、肺血管阻力和平均肺动脉压则明显降低。服用后８小时的肺动脉压和平均动脉压仍显著低于用药前的基线值。随访（１１７±７０）天的结果显示，所有患者右心室收缩压和右心指数无明显改善。患者的ＮＹＨＡ心功能分级变化不一致，６分钟步行距离的增加也不显著。 Ｇｈｏｆｒａｎｉ等前瞻性地研究了伊洛前列素吸入治疗失败的重症肺动脉高压患者口服西地那非的作用。结果显示，西地那非与伊洛前列素的联合治疗可逆转患者的病情恶化，在接受联合治疗的前３个月内，患者的６分钟步行距离增加至（３４６±２６）米，而且这种作用持续至１２个月（３４９±３２米）。患者的ＮＹＨＡ心功能分级、所有血液动力学指标均得到改善。因此，对于肺动脉高压的治疗，前列环素类药物和西地那非联合治疗可能有应用前景。 |
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ＰＡＨ治疗市场扩张指日可待 抗凝血剂、利尿剂和钙通道阻滞剂常常通过标签外用途被用来治疗肺动脉高压（ＰＡＨ）。此外，越来越多的靶向治疗药物（如内皮素受体拮抗剂，磷酸二酯酶－５抑制剂和前列腺环素）也被用来治疗ＰＡＨ。虽然这些药物都显示出了不错的治疗效果，但ＰＡＨ市场仍然存在着巨大的尚未得到满足的需求。 大多数资料显示，全球ＰＡＨ患者人数在４万～１０万之间。但一些对ＰＡＨ市场感兴趣的制药公司表示，光美国就有５万名ＰＡＨ患者。还有一项新的研究报告指出，在全球七大医药市场上，大约有１４．６万ＰＡＨ患者。 吸引大型药企关注 虽然ＰＡＨ属于一种罕见疾病，但是在过去两年里，ＰＡＨ市场已经吸引了制药公司的广泛兴趣，这种兴趣随着３种新药在美国陆续上市而得到进一步激发。这３种新药物分别是联合治疗公司（Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）生产的ＩＶ Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｌ）、ＣｏＴｈｅｒｉｘ公司生产的Ｖｅｎｔａｖｉｓ（ｉｌｏｐｒｏｓｔ）和辉瑞公司生产的Ｒｅｖａｔｉｏ（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）。今后３年里，制药公司很有可能还会推出重大的ＰＡＨ治疗产品。 由于ＰＡＨ属于一种罕见疾病，为了鼓励制药公司开发出有效药物，政府在财政和监管上制定了极其优惠的政策，从而使得ＰＡＨ市场吸引了众多的制药公司。 此外，医疗界目前在对ＰＡＨ病原学和病理生理学的理解上有了重大的进展。有关ＰＡＨ治疗指南的公布也提高了医疗界对这一疾病的认识。虽然目前已经有好几种ＰＡＨ治疗药物进入后期开发阶段，但ＰＡＨ治疗领域仍然存在着很大的商业机会——在被认为患上ＰＡＨ的全球患者中，只有三分之一到四分之一的患者得到了诊断和治疗。据预测，从２００６～２０１４年，晚期ＰＡＨ患者中接受治疗的人数将翻一番。 三足鼎立的市场 目前市场有５支获批用来治疗ＰＡＨ的药物，它们分属内皮素受体拮抗剂（ＥＲＡｓ）、磷酸二酯酶－５（ＰＤＥ－５）抑制剂和前列腺环素三个类别。市场调研机构Ｄａｔａｍｏｎｉｔｏｒ公司统计，２００４年全球ＰＡＨ市场规模达到了６．３６亿美元，其主要推动力是由Ａｃｔｅｌｉｏｎ公司生产的内皮素受体拮抗剂Ｔｒａｃｌｅｅｒ（ｂｏｓｅｎｔａｎ）和由葛兰素史克公司生产的前列腺环素Ｆｌｏｌａｎ（ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ），这两支药物的销售额分别达到了３．６２亿美元和１．９３亿美元，销售总额占整个ＰＡＨ市场的８７％。 虽然葛兰素史克公司生产的Ｆｌｏｌａｎ被认为是治疗严重ＰＡＨ的标准药物，但已面临越来越大的竞争压力，有来自服用更加方便的联合治疗公司生产的ＩＶ Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ的竞争，还有来自口服活性ＥＲＡｓ和ＰＤＥ－５抑制剂的压力。 不过，尽管Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ有服用方便的特性，但由于医生对Ｆｌｏｌａｎ有先入为主的感觉，并普遍认为Ｆｌｏｌａｎ的治疗作用更强，因此，尽管Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ的销售额会强劲增长，但Ｆｌｏｌａｎ的销售额并不会急剧下跌。Ｄａｔａｍｏｎｉｔｏｒ公司预计，Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ要到２００７年才会成为前列腺环素类药物中的领头羊。 此外，在Ａｃｔｅｌｉｏｎ公司Ｔｒａｃｌｅｅｒ的带动下，ＥＲＡｓ类药物已经在ＰＡＨ市场上逐渐占据主导地位。不过，在今后３年里，预计Ｔｒａｃｌｅｅｒ将面临较大的竞争压力，因为届时有两支下一代的ＥＲＡｓ类药物将被推向市场，还有治疗ＰＡＨ的口服剂也会推向市场。 预计Ｅｎｃｙｓｉｖｅ公司开发的Ｔｈｅｌｉｎ（ｓｉｔａｘｅｎｔａｎ）将于今年获批上市，而Ｍｙｏｇｅｎ公司开发的ａｍｂｒｉｓｅｎｔａｎ将于２００７年获批上市。这两支药物都有潜力成为ＥＲＡｓ类药物中的佼佼者。不过，这并不意味着Ｔｒａｃｌｅｅｒ的末日即将来临。在快速发展的ＰＡＨ市场上，Ｔｒａｃｌｅｅｒ仍然具有一定的竞争优势，因为Ｔｒａｃｌｅｅｒ有着更长的跟踪记录，并且能够防止ＰＡＨ恶化。 从长远看，在开发的所有ＥＲＡ类药物中，只有ａｍｂｒｉｓｅｎｔａｎ有潜力成为销售额超过５亿美元的药物。ａｍｂｒｉｓｅｎｔａｎ的临床试验数据最引人注目：对肝脏的毒性较低，与华法林或Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ（万艾可）互不干扰，治疗作用可能要优于另外两支ＥＲＡ类药物Ｔｒａｃｌｅｅｒ和Ｔｈｅｌｉｎ。ａｍｂｒｉｓｅｎｔａｎ在２０１４年销售额达到５亿美元将丝毫不会让人感到惊奇。 市场扩张可期 由于大型制药公司对ＰＡＨ市场越来越感兴趣，预计从２００４年到２０１４年，ＰＡＨ市场销售额将从６．３６亿美元增加到２０亿美元左右，年增长率达到１１％。 预计增长的动力大部分将来自研发产品，其中Ｍｙｏｇｅｎ公司开发的下一代ＥＲＡ药物ａｍｂｒｉｓｅｎｔａｎ将成为市场的领头羊，到２０１４年，其销售额将超过５亿美元。 目前，对ＰＡＨ市场感兴趣的制药公司在药物开发上都采取了比较保守的策略。许多处于开发之中的新产品都参照现有成功的作用模式，尤其是参照ＥＲＡｓ类药物的作用机理。大多数开发活动都集中在开发下一代ＥＲＡｓ类药物，以及对已经上市销售的ＰＤＥ－５抑制剂进行生命周期管理。预计到２０１４年，ＥＲＡｓ类药物将占整个ＰＡＨ市场份额约６０％。 随着ＰＡＨ诊断和治疗比例的上升，ＰＡＨ市场的扩张已经具备了充分的条件。制药公司将不断推出高品质的下一代ＥＲＡ药物。至于ＰＤＥ－５抑制剂，由于ＰＡＨ治疗领域不是辉瑞公司和礼来公司关注的重点领域，因此，它们生产的ＰＤＥ－５抑制剂Ｒｅｖａｔｉｏ和ｔａｄａｌａｆｉｌ的销售情况将取决于医生的个人爱好，而非营销力量。（来源：医药经济报） |
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