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不明原因发热（FUO）的病因诊断 （中）
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不明原因发热（FUO）的病因诊断 （中） 上海华山医院 翁心华 ⑴ 感染性疾病 引起发热待查的感染性疾病中主要由细菌感染所致，而任何一种致病菌或条件致病菌，抑或L－型细菌性感染均可分为全身与局部感染两大类，一般认为在感染性发热中全身性感染是主要的病因，然而近年来国外文献报道认为局灶性细菌感染可能更为多见。常见的局灶感染有局部脓肿、泌尿系感染与胆道感染，常因没有发生明显的局限性病灶或局部症状而不被发现。上呼吸道病毒性感染仅在儿童中可能是发热待查的病因，在成人发热待查中则甚少见。从上海医科大学华山医院的资料来看，上呼吸道感染的自然病程约为2周。 a.结核病：全球已有1／3的人口，即约17亿人感染了结核菌。在第三世界的一些国家和我国一些贫困地区以及工业发达国家的老年人中，结核病已在感染性长期发热的病因中上升至首位。其中肺外结核远较肺内结核为多，病变可波及肝、脾、骨、肾、脑膜、腹膜、心包等。全身性粟粒型结核在长期应用免疫抑制剂的患者中时可见到。在一些病例中，发热可能是最初唯一的临床表现，结核菌素试验常阴性，肺部形成粟粒阴影需几周时间，故只有在发热后每2—4周的肺部X线摄片复查时才被发现，有认为多次仔细的眼底检查可以发现脉络膜的结核结节有助于粟粒性结核的早期诊断。肝结核患者中发热占80％～98％，但常因本病无特异症状与体征，或被其他部位结核症状所掩盖，或肝外无结核病灶(约1／4～1／3的病例胸片正常)等原因而误诊，常需行肝穿刺活检方能明确。肾结核的诊断亦较困难。尸检确诊为肾结核者中，仅20％生前获得诊断。有文献报道25名内科医师患肾结核，至确诊时72％已有空洞。故临床医师应提高对本病的重视。结核病患者中重症病例，老年人、合并糖尿病、营养不良、应用免疫抑制剂或免疫功能低下者，结核菌素皮内试验40％以上可呈阴性，加大了诊断的困难。 b.伤寒和副伤寒：国内伤寒和副伤寒仍是发热待查的重要原因。伤寒在临床上已发生明显变化，表现为不典型者多见，相对缓脉与典型玫瑰疹少见，其耐药株感染者病情重、病程长(华山医院最长热程达101天，平均33.58天)、并发症多、复发率高，且多重耐药，加之早期不规则用药，造成细菌培养阳性率低，致使诊断困难。但本病发病仍有一定的季节性，在诊断中应予重视。必须指出的是，业已沿用90余年的肥达反应的诊断价值受到了异议，尤其是其假阳性率较高，如肿瘤性疾病(淋巴瘤、各种实体性肿瘤)、结缔组织疾病（系统性红斑狼疮、白塞病等）、非伤寒的急性感染性疾病(病毒性肝炎、肺炎、结核病、肝脓肿)、溃疡性结肠炎等可有高效价阳性的肥达反应。出现肥达试验假阳性的机制尚未完全阐明。 c.感染性心内膜炎：感染性心内膜炎（infectious endocarditis, IE）是长期发热中的常见病因，其表现复杂，误诊率较高。近20年来，IE的临床特点发生了很大的变化：欧氏结节、Janeway结节、Roth点少见，心脏无杂音、血培养阴性的病人也愈来愈多，更增加了诊断的难度。无心脏杂音、血培养阴性的心内膜炎，可能是由于事前应用抗生素、病变累及心脏的右侧，以及特殊感染因子如立克次体、真菌等培养方法不当等所造成。持久不明原因发热及复发性栓塞提示本病的可能。近年来认为微需氧、厌氧菌或L型细菌均可引起感染性心内膜炎，因此对某些病例应作厌氧培养及L型细菌的培养。超声心动图能探测到赘生物所在部位、大小、数目和形态，颇具诊断价值。 d.败血症：败血症一般热程短、毒血症状明显，常有入侵门户，较少表现为发热待查。但金黄色葡萄球菌败血症患者热程可长达半年之久，病程中的关节痛、蛋白尿、骨质破坏等伴随症状常掩盖原发病造成诊断上的困难。然而金黄色葡萄球菌败血症通常可找到入侵途径，有一过性皮疹，关节症状以髋关节为主，大多有迁徙性病灶(肺、肝、骨)。金黄色葡萄球菌骨髓炎在X线上表现增生大于破坏等特点有参考价值。 e.腹腔内感染或其他部位脓肿：在国外，有人认为腹腔内感染是发热待查中最常见的病因，尤其以肝脓肿和膈下脓肿最为多见，其次为盆腔脓肿。如临床上有发热、肝肿大压痛、右横膈活动受限、黄疸等表现，肝脓肿诊断并不困难，但上述常见症状可只出现于疾病的后期，在病程早期，发热可为唯一的症状，肝区疼痛可缺如或晚至发热3个月后才出现,但患者的血清AKP大多升高，血清白、球蛋白比例下降，甚至倒置，肝CT及MRI、肝动脉造影等均有助于早期诊断。 膈下脓肿的临床症状取决于疾病的期限和病变的位置。早期可仅有畏寒、发热、白细胞升高等，而无局部定位症状，随病程进展始出现肋下疼痛和压痛、胸膜渗出、下叶肺不张、病侧横膈活动受限或消失。肺、肝联合扫描是诊断膈下脓肿较好的方法。盆腔脓肿可无腹部疼痛，仅以发热为主要表现。必须强调本病单纯化学药物治疗效果甚微，应及早明确诊断，并作外科引流。 除腹腔脓肿外，有时齿龈脓肿和脑脓肿也可能是原因不明发热的病因。文献中称之为牙源性发热、慢性齿糟瘘及齿龈脓肿，热程可长达数月。 f.胆道感染：包括上升性胆管炎、胆囊炎、胆石症、胆囊积脓，常有畏寒、寒战、间歇性高热，部分病人可无病变部位疼痛，外周血白细胞计数增高，肝功能大多正常但AKP可明显增高，B超等影像学检查有助于诊断。 g.慢性尿路感染；可缺少尿路刺激症状，尿常规可以正常(慢性尿路感染可以间歇性排脓尿)，但尿培养阳性可以确诊。 h.艾滋病：随着艾滋病的流行与传播，因其免疫系统破坏而致的各种机会性感染或其本身所引起的长期发热已明显增加。其中结核病既是AIDS病人常见的机会性感染之一，又是AIDS病人常见的死亡原因之一，据估计每年约30万名新发生的结核病者可能与HIV感染有关。此外，卡氏肺孢子虫、弓形虫、真菌、鸟分支杆菌与巨细胞病毒、EB病毒等感染也十分常见。因此对发热待查病人，亦须考虑这一可能而进行有关的检测。 i.其他各种感染：包括病毒、L型细菌、螺旋体、立克次体、衣原体、真菌感染等。 ⑵ 肿瘤 虽然肿瘤发病率近年来有增加趋势，但由于影像学诊断技术的迅速发展与广泛应用，肿瘤性疾病在发热待查中的比率近年来仍有下降趋势。该组疾病中以淋巴瘤、恶性组织细胞病、肾上腺瘤、肝脏肿瘤、肠道癌肿等较为常见。发热与肿瘤组织迅速生长造成的坏死、肿瘤细胞的浸润、人体白细胞对组织坏死与其他炎症刺激的反应，以及肿瘤组织本身释放内源性致热原等有关。 a.淋巴瘤：淋巴瘤以发热为主要症状或首发症状者占16％～30％，病变在深部者尤然，周期热最具特征，Pel—Ebstein型热(3～l0d的发热期与无热期交替)常提示霍奇金病。周期热型淋巴瘤病程较长，最长可达3～4年。由于本病可无特异性症状，浅表淋巴结肿大亦可以不明显，因此诊断相当困难，部分病人在死亡后尸检方能明确。无其他原因可解释的血清尿酸持续增高可能是诊断的线索(因肿瘤细胞代谢旺盛)。无创伤性检查如CT、B型超声波、MRI等均有助于了解腹腔与腹膜后有否肿大的淋巴结； 近年来基因重排等分子生物学技术的发展也为淋巴瘤的诊断提供了一些手段。 抗惊厥药物如苯妥英钠(乙内酰脲)类药物可引起淋巴瘤样临床表现，包括淋巴结肿大，发热，皮疹，嗜酸性粒细胞增多，肝、脾肿大等。淋巴结活检切片显示正常结构消失、单核－巨噬细胞增生、核分裂相易见、嗜酸性粒细胞浸润等类似淋巴瘤的病理变化，但找不到里－斯细胞。停药后临床症状及病理变化均可消失。 b.恶性组织细胞病：其发热和临床表现与淋巴瘤相似，病情较淋巴瘤凶险，多呈进行性，平均病程2～4个月。血象三系明显减少，出血倾向常显著。肝、脾多呈进行性肿大，脾肿大尤著。反应性组织细胞增多有时酷似恶性组织细胞病。一般认为吞噬性组织细胞不能作为恶性组织细胞病诊断的主要依据，而应强调有异常组织细胞或多核巨型组织细胞，在淋巴结不仅有异常组织细胞，还可以见到组织结构的破坏。 c.白血病：急性白血病可伴有发热，诊断并不困难。造成诊断困难的是非白血病性白血病的白血病前期(preleukemia)，外周血象可以正常，骨髓涂片亦无法确定诊断。通常认为白血病前期以发热为主要表现者占10％～39％，除发热外尚有贫血、紫癜、粒细胞减少等表现，发热多见于单核细胞性白血病的前期。 d.肝肿瘤和其他实体性肿瘤：肝癌可引起长期原因不明发热为众所周知。国内以原发性肝癌为多，国外则以转移性肝癌为多。临床如遇有发热、剧烈的右肋痛、肝肿大（有结节）、黄疸、腹水、体重减轻等一般诊断并无困难。早期以发热作为主要表现时诊断令人迷惑，常伴有类白血病反应。血清AKP升高有助于诊断，血中甲胎蛋白定性和定量检查有确诊价值，但必须指出的是甲胎蛋白阴性者占肝细胞癌的10％。无创伤性检查如B型超声波、CT、MRI等均有助于定位诊断。放射性核素肝扫描具有一定的诊断价值，选择性肝动脉造影诊断的正确率达92％以上，直径 a.系统性红斑狼疮：本病多见于年轻女性，90％以上的病例可出现发热，若临床表现典型，诊断多无困难。但部分病例仅以发热为主要表现而缺乏典型皮疹。当发热为首发症状，而皮疹、骨关节与心肾及其它系统损害不明显时则较易误诊为感染性疾病。12％～20％患者的外周血狼疮（LE）细胞阴性。发热可能是早期表现，可伴有雷诺现象和网状青斑，后者虽不特异，但如出现，应做有关的血清学试验。抗核抗体是自身对各种细胞核成分产生的相应抗体的总称，80％～95％以上的病例抗核抗体试验阳性，尤以活动期为高，血清高效价的抗核抗体具诊断价值。近年来各地开展的抗DNA抗体等更具特异性。抗天然或双链DNA抗体(抗n-DNA或ds—DNA抗体)特异性高，常提示患者有肾损害，预后差。抗变性或单链DNA抗体(抗d-DNA或ss—DNA抗体)则特异性差，服用普鲁卡因酰胺、异烟肼等引起狼疮样综合征时均可出现阳性。抗核蛋白(DNP)抗体往往仅在活动期中出现。抗盐水可提取核抗原抗体(抗ENA)中Sm抗体阳性率不高(仅20％～25％)，但具较高特异性。抗核糖核酸蛋白(RNP)阳性病例往往不累及肾脏，是预后较好的类型。 |
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