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不明原因发热（FUO）的病因诊断
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不明原因发热（FUO）的病因诊断 上海华山医院 翁心华 中心躯体温度高于体温正常的日波动范围,通常认为口温高于37.3℃，肛温高于37.6℃，或一日体温变动超过1.2℃时即称为发热。在大多数情况下，发热是人体对致病因子的一种病理生理反应。 热程在2周以内的发热称为急性发热, 急性发热病人热程短，多伴有明显的伴随症状，病因诊断一般不困难。发热持续3周以上，体温多次超过38.3℃，经过至少1周深入细致的检查仍不能确诊的一组疾病称为原因不明发热（Fever of unknown origin,FUO）。这是一组重要疾病，由于其病因庞杂、常缺乏特征性的临床表现及实验室发现已成为医学实践中极富挑战性的问题。体温(口温)37.5～38.4℃持续4周以上者称长期低热，临床上也具有其特殊性。 一、发热的病理生理 (一)体温的调节 正常健康人的体温比较恒定，一般保持在37℃上下的窄范围内(36.2～37.2℃)。安静时产热的主要场所是肝脏和骨骼肌，在运动或疾病伴有发热时，骨骼肌更是产热的重要场所。机体的散热主要以辐射、传导、对流、蒸发等方式进行，据估计约90%的热量通过上述方式散失，人体主要的散热部位为皮肤。 机体具有两种控制体温的系统，一是所谓行为调节，一是自身调节(即反馈调节系统)。前者是有意识的活动；后者是通过神经体液的作用而实现，其调节机构包括温度感受器和体温调节中枢。温度感受器分为温觉感受器（兴奋时散热增加）和冷觉感受器（兴奋时产热增加）；体温调节中枢在下丘脑，目前生理学上多采用调定点(set point)的学说来解释体温调节中枢对体温调节的功能活动。该学说认为下丘脑的体温调节中枢存在着与恒温箱温度调节器相类似的调定点，此调定点的高低决定体温的水平。体温中枢调定点上移，中心温度低于调定点时，调定点的冲动发放，调温指令抵达产热和散热器官，一方面通过运动神经引起骨骼肌的张力增加或寒战，使产热增多；另一方面经交感神经系统引起皮肤血管收缩，使散热减少，最终导致发热。 (二)致热原与发热的机制 据现有的资料表明，除由甲状腺功能亢进(包括甲状腺危象)、剧烈运动、惊厥或癫痫持续状态等情况导致的产热过多，或因广泛皮肤病变、充血性心力衰竭等所致的散热障碍造成的发热以及功能性低热外，其余原因所致的发热皆可能与致热原作用于体温调节中枢有关。 致热原(pyrogens)是一类能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称，微量物质即可引起发热。目前已知的致热原可概括为两类： 1、外源性致热原如病毒、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、细菌及其毒素、真菌、原虫、抗原抗体复合物、致热类固醇(如原胆脘醇酮，又名尿睾酮)，炎症的某些内源性因子、尿酸结晶、博来霉素等，这一类致热原的分子结构复杂，不能透过血脑脊液屏障，故不能直接进入下丘脑作用于体温中枢，而是通过宿主的细胞产生所谓内源性致热原再作用于体温调节中枢，引起发热。然而，极少数外源性致热原例外，例如内毒素既能直接作用于下丘脑，又能促使各种宿主细胞合成内源性致热原。 2、内源性致热原(endogenous pyrogens,EP)是从宿主细胞内衍生的致热物质，体外细胞培养显示其主要来自大单核细胞和巨噬细胞。常见的内源性致热原有白细胞介素、肿瘤坏死因子、干扰素(interferons,IFN)等。 致热原引起发热的机制尚未完全阐明，目前认为可能是通过某些生物活性物质如前列腺素E、cAMP、内啡肽等作为中枢介质(也称中枢发热介质)，提高体温调节中枢调定点而引起的。发热的同时可增强炎症反应和免疫功能，并减少微生物和肿瘤细胞增殖。但发热过高或持续太久，可使体内分解代谢加剧，含氮物质和酮体增加，各系统功能障碍，单核吞噬细胞功能反而减退，酶活性受抑制，水电解质紊乱、营养不良和抵抗力下降。高热还可使患者中枢神经系统损害并带来严重危害。 二、临床诊断步骤 发热的病因虽极为复杂，但如能详细询问病史，进行详尽的体格检查以及必要的实验室和辅助检查，则绝大多数的发热病因可以查明。 （一）病史在诊断中的重要性 详细采集病史与全面的体格检查是诊断的重要步骤。对发热病人尤应注意： 1、观察体温与热型 在对发热待查患者着手进行观察前，首先必须确定患者是否发热。必要时口腔与直肠温度同时记录。因为主诉发热的患者中有少数经观察证明无发热，而是生理性体温波动或伪装热。 许多发热性疾病具有特殊的热型，有时可起提示诊断的作用，因此连续测量体温是必要的，每天至少测体温4次，根据需要可每2～4小时1次，常见的热型有①稽留热：多为高热，常持续在40℃上下，1d间温差仅在1℃以内，见于伤寒、斑疹伤寒、大叶性肺炎等；②弛张热：体温在39℃以上，但波动较大，1d间温差在2℃以上，但最低体温不到正常，较多见于风湿热，败血症、脓毒血症、肝脓肿、严重肺结核等；③间歇热：1d温差大，波动在正常与高热之间，或高热期与无热期交替出现，如疟疾、肾盂肾炎、回归热、淋巴瘤、布鲁菌病及周期热等；④不规则热；发热无一定的规律，热度高低不等，呈不规则波动，见于阿米巴肝脓肿、肺结核、癌性发热等；⑤波状热：热度逐渐上升，达高峰后又逐渐下降至低热或常温，如此反复有似波浪，可连续达数月之久，见于布鲁菌病等；⑥消耗热：热度波动幅度更大，在4～5℃之间，自高热降至常温以下，常提示毒血症严重，病情险恶，见于败血症等。必须提到：在疾病过程中，也可有两种或两种以上热型交互存在，如大叶性肺炎并发脓胸及肺脓肿等，热型可由典型稽留热变为弛张热。另一方面，由于抗菌药物、激素及退热药物的应用，可使热型变得不典型。此外，热型还与个体反应有关，例如老年人患休克性肺炎可无发热。因此对发热病人应按具体情况做出分析，才能得出正确的结论。 2．观察热程与伴随症状 热程长短对发热待查诊断具较大参考价值。一般来说，热程短，有乏力、寒战等中毒症状者，在抗生素应用、病灶切除、脓肿引流后发热即终止，全身情况也随之改善，则有利于感染性疾病的诊断。如热程中等，但呈渐进性消耗、衰竭者，则以肿瘤多见；热程长，无毒血症状，而发作与缓解交替出现，则有利于结缔组织病的诊断。 发热伴寒战，结膜充血，皮疹，呼吸道症状，神经系统症状，心血管系统症状，胃肠道症状，黄疸，肝、脾和淋巴结肿大，出血现象等均有重要参考价值。可按照症状与体征的特点做出相应的诊断。 3、仔细追溯病史：详细询问病史是进行正确诊断的重要环节，尤其对缺乏客观体征的长期发热患者更为重要。常规询问病史往往因患者记忆不清而漏述。反复追溯病史，常可从中获得线索。特别注意的是既往发热病史、用药史、外科手术史、输血史、动物接触史、职业史、业余爱好史及旅游史等。如布氏杆菌病多见于从事畜牧业（尤其是动物接生）的人群中；同性恋者及静注毒品成瘾者的发热待查常以艾滋病或合并机会性感染的可能性较大。 表1 发热待查的病史线索 药物或有毒物质接触史 药物热、烟雾热 蜱接触史 间歇热、落基山斑点热、莱姆病 动物接触史 鹦鹉热、钩体病、布氏杆菌病、弓形虫比病、猫抓热、Q热、兔 咬热 肌痛 旋毛虫病、亚急性心内膜炎、结节性多动脉炎、类风关、家族性 地中海热、多发性 肌炎 头痛 间歇热、兔咬热、慢性脑膜炎/脑炎、疟疾、布氏杆菌病、CNS肿 瘤、落基山斑点热 神志异常 类肉瘤性脑膜炎、结核性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、肿瘤性脑膜 炎、CNS肿瘤、布氏杆菌病、伤寒、HIV 心血管异常 亚急性心内膜炎、Takayasu动脉炎、结节性多动脉炎、落基山斑 点热 干咳 结核、Q热、鹦鹉热、伤寒、肺部肿瘤、落基山斑点热、急性风 湿热 眼痛或视力异常 一过性动脉炎（栓塞）、亚急性心内膜炎、间歇热、脑脓肿、 Takayasu动脉炎 消耗 肿瘤、淋巴瘤、巨细胞病毒、单核细胞增多症、伤寒、系统性红 斑狼疮、类风关、弓形虫病 腹痛 结节性多动脉炎、脓肿、家族地中海热、卟林病、间歇热、胆囊 炎 背痛 布氏杆菌病、亚急性心内膜炎 颈痛 亚急性甲状腺炎、一过性动脉炎、化脓性颈静脉炎 （二）全面反复的体格检查 包括每日观察一般情况，检查皮肤、甲床、淋巴结、五官、心、肺、肝、胆囊、脾、外阴及肛门、脊柱与四肢及神经系统等。如Still病的皮疹出现与消失的时间短暂，且随体温的升降而有所改变。淋巴结、肝、脾在恶性组织细胞病与淋巴瘤的病程中常呈进行性肿大。多次仔细的眼底检查，发现脉络膜有结核结节有助于粟粒性结核的早期诊断。每日听诊心脏如发现杂音改变，为诊断感染性心内膜炎提供证据。男性患者的睾丸与附睾检查、女性患者的盆腔检查，以及所有发热待查患者的肛指或乙状结肠镜检查均应列为常规。脊柱有无压痛点以及指、趾甲有无瘀点等亦应反复查找。要重视新出现的尤其是一过性的症状和体征，并据此作有关的检查，对确诊可有相当重要的意义。 （三）实验室检查在诊断中的意义 实验室检查在诊断中具有重要意义，但应根据具体病例有选择,有目的地进行,必要时应反复送检以提高阳性率，既不可过分信赖，也不可忽视检查结果，应结合临床表现分析判断。血、尿常规、肝功能、红细胞沉降率；血、尿的细菌培养以及胸片、腹部B超等检查简易可行，可列为常规。如噬异性凝集试验等特异性的血清学检查、肿瘤抗原、自身抗体等风湿病指标、CT及MRI、放射性核素、活组织检查等可视病情需要进行。一般来说约有25％的FUO病人可依靠非创伤性检查获得诊断，而更多的病人（约50％）则往往需要一次或多次活组织检查方能明确。当发热待查患者缺少特异性临床症状及体征时，则应作全面的实验室检查，一旦有异常发现再予追踪。 （四）病因诊断的分析 依据病史、体格检查与实验室检查结果的综合分析，一般可得出发热病人的病因诊断。急性发热病因诊断一般不困难。原因不明发热和长期低热具有其特殊性。现将两者的病因诊断叙述如下： 1） 原因不明发热已报道可引起FUO的病因超过200种，不同时期、不同地区其疾病谱有所不同。特殊人群的FUO病因构成也有其特殊性。总的来所可分为感染性疾病、肿瘤性疾病、结缔组织及其他疾病4类，约囊括了80～90％的FUO病因，但仍有10％的病例始终原因不明（表2）。 表2 引起发热待查的疾病 常见疾病 少见疾病 罕见疾病 肿 瘤 性 淋巴瘤、肝和CNS转移瘤 前白血病、结肠癌 肝癌、胰腺癌、 心房粘液瘤、CNS肿瘤、 myelodysplastic disease 感 性 染 肺外结核（肾结核、 结核性脑膜炎、 粟粒状结核）、 腹腔脓肿（膈下脓肿， 阑尾旁脓肿、 结肠旁脓肿、 肝脓肿）、 非结核分枝杆菌感染等 亚急性心内膜炎、 盆腔脓肿、 巨细胞病毒、弓形虫、 HIV、隐球菌 伤寒、肾及肾周脓肿、 牙龈脓肿、小脑脓肿、慢性鼻窦炎、 亚急性或慢性脊柱骨髓炎、李斯特菌、 耶尔森菌、布鲁氏菌、周期热、 兔咬热、慢性Q热、猫抓热 EB病毒、疟疾、钩体病、 芽生菌病、组织胞浆菌病、 球孢子菌病、感染性动脉瘤、 复发性乳突炎、化脓性颈静脉炎 利什曼原虫、锥虫病、 旋毛虫病、植入物感染 落基山斑点热、莱姆病、 结 缔 组 性 织 Still病，颞动脉炎（老年人） 结节性动脉炎、 系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎（老年）、 血管炎（如Takayasu 动脉炎， 高敏性血管炎），Felty综合症， 假性痛风、风湿热、 Sjogren综合症、白塞病、 家族性地中海热 其 他 药物热、硬化病、 酒精性肝病 肉芽肿性肝病、 肺栓塞（多发性、复发性） 地区性肠炎、Whipple病、 Fabry病、嗜镉细胞瘤、 甲状腺功能亢进、 甲状旁腺功能亢进、 addison病、亚急性甲状腺炎、 颗粒细胞缺乏、多发性肌炎、 Wegener肉芽肿、隐匿性血肿、 Weber-Christian病、类肉瘤病、 功能性发热、肝脏巨大血管瘤、 下丘脑功能损害、习惯性过高热 肠系膜纤维瘤病、假性淋巴瘤、 高IgD综合症 软化病（malakoplakia）、 原发性肉芽肿病、kikuchi病、 |
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