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中国糖尿病学科五年进展回顾(一、二）
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中国糖尿病学科五年进展回顾（一） 项坤三 向红丁 杨文英 翁建平 纪立农 贾伟平 糖尿病及其并发症的流行病学研究 我国在改革开放政策实施以来，随着国民经济的飞速发展，人民生活水平迅速提高，我国的疾病谱发生了重大变化，包括糖尿病在内的慢性非传染性疾病已逐渐成为最重要的社会健康问题。 ２００２年８～１２月，在卫生部、科技部和国家统计局的共同领导下，由卫生部具体组织各省、自治区、直辖市相关部门，在全国范围内开展了题为《中国居民营养与健康状况调查》的工作。此次调查采用多阶段分层整群随机抽样的方法，在全国３１个省、自治区、直辖市的１３２个区县，共抽取７１９７１户居民，共２７２０２３人接受营养与健康状况调查。在糖尿病方面，先进行空腹指血血糖测定，对空腹血糖超过５．５ ｍｍｏｌ／Ｌ者进行了口服葡萄糖耐量试验（ＯＧＴＴ）。在所调查的１８岁以上人群５２４１６人中，计算得出当年我国１８岁以上人群中，糖尿病的标化患病率为３．４％（根据地区的差异进行加权处理后为２．６％）。与１９９６年糖尿病抽样调查资料相比，大城市２０岁以上人群糖尿病的患病率从４．６％上升到６．４％，中小城市糖尿病的患病率从３．４％上升到３．９％。 与此同时，上述人群中与糖尿病密切相关的其他代谢综合征的表现也明显增加。１８岁以上居民高血压的患病率为１８．８％，比１９９１年上升３１％，估计全国高血压患者达１亿６千万。我国成人超重（２４≤体质指数＜２８）率为２２．８％，肥胖（体质指数≥２８）率为７．１％，人数分别达２亿和６千万。血脂异常的患病率为１８．６％，估计全国血脂异常者达１亿６千万。这些数字表明，我国正面临着肥胖、高血压、糖尿病、血脂异常等慢性非传染性疾病的巨大威胁。 糖尿病危害巨大，能给患者造成生活上的不便以及肉体和精神上的痛苦，糖尿病并发症对患者的健康和生命构成威胁，可导致残疾和早亡。此外，糖尿病还造成了巨大的资金和资源上的浪费。２００１年，中华医学会糖尿病学分会组织全国各省市对中国大城市２４４９６例住院糖尿病患者的糖尿病并发症及其相关大血管疾病状况进行了回顾性分析，结果见表１。 分析结果显示，我国糖尿病患者慢性并发症相当普遍，有高血压、心脑血管病、眼及肾脏病变者均占三分之一左右，有神经病变者占半数以上。其中，相关大血管疾病，如高血压、脑血管病和心血管病变的患病率，较以前已有显著增多。所以，糖尿病及其并发症的预防与治疗是摆在我们面前的一个重大社会卫生问题。 对糖尿病慢性并发症的危险因素进行初步分析表明，与糖尿病慢性并发症及相关疾病相关（危险系数＞１．１００）的因素，包括糖尿病家族史、糖尿病的类型、发病年龄、病程、体质指数、高血压、高血糖、血脂异常、吸烟和性别等等。糖尿病发病年龄及病程与多种糖尿病慢性并发症及相关大血管病变密切相关，而且危险系数较高。与糖尿病并发症相关的危险因素中，年龄是不可控制的因素，但糖尿病发生年龄和病程对糖尿病慢性并发症的影响则可通过预防糖尿病，延缓发病时间，推迟发病年龄来解决。这一结果提示，预防糖尿病，延缓糖尿病及其并发症的发生与发展十分重要。 糖尿病病因学研究 １型糖尿病 中国人１型糖尿病与组织相容性复合体（ＭＨＣ）位点上ＤＱＡ１、ＤＱＢ１基因的等位基因频率的相关性在以往已有诸多研究。近年还研究了ＭＨＣ位点上的ＤＰＢ１基因以及非经典基因ＤＭＡ、ＤＭＢ的等位基因频率与中国人１型糖尿病易感性／保护性的关系。此外，近年对细胞毒性Ｔ淋巴细胞相关抗原４基因（ＣＴＬＡ－４）的多个研究结果显示，ＣＴＬＡ－４的Ｇ４９等位基因频率在经典１型糖尿病或成人晚发自身免疫糖尿病（ＬＡＤＡ）人群中均见增高，且与自身免疫性甲状腺病相关。关于大功能蛋白酶２和７基因（ＬＭＰ２及ＬＭＰ７）以及抗原肽运载体基因（ＴＡＰ）的多态性研究中亦显示均与１型糖尿病相关。 中南大学湘雅医院、上海市糖尿病研究所及上海市内分泌研究所分别建立了谷氨酸脱羧酶（ＧＡＤ）抗体及蛋白酪氨酸磷酸酶（ＩＡ－２）抗体的检测技术。更多的单位研究了中国人中临床表现呈经典１型糖尿病及呈２型糖尿病的患者中ＧＡＤ抗体及／或ＩＡ－２抗体的阳性率。所有研究的结果较为一致，即在临床表现呈经典１型糖尿病者中，ＧＡＤ抗体及／或ＩＡ－２抗体合并阳性率在３５％～４０％左右；在表现为２型糖尿病的患者中，ＧＡＤ抗体阳性率在１０％左右，而ＧＡＤ抗体及／或ＩＡ－２抗体合并阳性率在１２％～１３％左右。此外，经典１型糖尿病及ＬＡＤＡ者的甲状腺自身免疫紊乱的频率亦明显增高。 中南大学湘雅医院对ＬＡＤＡ做了较多研究，除了发现ＬＡＤＡ者存在明显异质性外，他们又将自发性酮症起病的糖尿病患者按照胰岛自身抗体（ＧＡＤ、ＩＡ－２及胰岛素抗体）阳性和阴性分成两组，再将阴性组按ＤＱＡ１及／或ＤＱＢ１易感／保护等位基因具备情况分成亚组，分析结果显示，自发性酮症起病伴胰岛自身抗体阴性者，也是一个异质情况。其中，伴或不伴肥胖者的临床表现有明显差异。ＤＱ基因型及自身抗体均为阳性者即经典１型糖尿病患者的酮症酸中毒最重，伴Ｃ肽水平最低；两者均为阴性者，其病情最轻。 ２型糖尿病 近年应用群体－候选基因多态性进行２型糖尿病及其相关病理生理机制、代谢状况及合并症／并发症的关联研究在全国普遍开展。开展研究的省市从以往仅上海、北京、广州及南京等少数城市扩展到了遍布全国２０多个省市的单位。５年来发表的文献数约１５０篇，主要报告了５０多个候选基因的研究结果。这些候选基因涉及糖脂代谢、体脂含量及分布、能量调节、胰岛素分泌及组织胰岛素敏感性、肾素－血管紧张素系统、醛糖还原、糖基化、氧化应激及凝溶机制的代谢途径。关联研究的目标包括２型糖尿病、胰岛素分泌缺陷／胰岛素抵抗、总体脂及腹部等局部体脂、血脂、血压、心及脑等动脉粥样硬化病、糖尿病肾／视网膜病变及骨质病。多家进行研究的候选基因主要有血管紧张素转换酶１（ＡＣＥ）、β３肾上腺素能受体（ＡＤＲＢ３）、载脂蛋白Ｅ（ＡｐｏＥ）、过氧化物体增殖物激活受体γ（ＰＰＡＲγ）、各种解偶联蛋白（ＵＣＰ）、内皮细胞型一氧化氮合酶（ｅＮＯＳ）、亚甲基四氢叶酸还原酶（ＭＴＨＥＲ）、醛糖还原酶（ＡＬＤＲ）及钙蛋白酶１０（ＣＡＰＮ１０）等。研究显示，ＡＤＲＢ３、ＰＰＡＲγ、ＵＣＰ２主要与体脂含量及分布相关；ＡｐｏＥ、ＡＣＥ、ＡＬＤＲ、ｅＮＯＳ、ＭＴＨＥＲ主要与糖尿病合并的大血管病变及／或肾／视网膜微血管病变相关；ＣＡＰＮ１０则与组织胰岛素敏感性、血糖水平或２型糖尿病相关。（４月２１日第１３版待续） 表１ 糖尿病并发疾病的患病率（％） 并发疾病 １型糖尿病 ２型糖尿病 总计 高血压 ９．１ ３４．２ ３１．９ 脑血管病 １．８ １２．６ １２．２ 心血管病 ４．０ １７．１ １５．９ 糖尿病足 ２．６ ５．２ ５．０ 眼部病变 ２０．５ ３５．７ ３４．３ 肾脏病变 ２２．５ ３４．７ ３３．６ 神经病变 ４４．９ ６１．８ ６０．３ 中国糖尿病学科五年进展回顾（二） 项坤三 向红丁 杨文英 翁建平 纪立农 贾伟平 糖尿病病因学研究 已有四个研究组，以全基因组重组制谱／多点家系连锁分析为起点，进行中国人２型糖尿病易感基因定位克隆研究。上海市糖尿病研究所／上海交通大学附属第六人民医院采用江、浙地区２５７个２型糖尿病家系共７０２个样本进行研究，发现了两个主要２型糖尿病易感基因位点，分别位于染色体１ｑ２１－ｑ２４及染色体６ｑ２１－ｑ２３。中国医学科学院、协和医科大学及北方人类基因组中心等单位采用６０个北方中国人２型糖尿病家系共３６７个样本进行研究，发现一个主要２型糖尿病易感基因位点，位于染色体１ｑ３４。上海市内分泌研究所及南方人类基因组中心等单位采用上海及山东地区１０２个家系共４７８个样本进行研究，发现两个主要２型糖尿病易感基因位点，分别位于染色体９ｑ２１及染色体２０ｑ１３．３。香港中文大学及美国芝加哥大学采用香港６４个２型糖尿病家系及１０２个糖耐量受损（ＩＧＴ）家系，发现一个亦位于染色体１ｑ２１－ｑ２５与上海市糖尿病研究所发现的非常相近的易感基因位点（ＬＯＤ＝３．０９，Ｐ＝８×１０-5。值此，这些中国人２型糖尿病易感基因位点均在采用微细连锁不平衡定位方法作深入定位克隆搜寻２型糖尿病易感基因中。 单基因突变糖尿病 自１９９５年上海市第六人民医院发现两例中国人线粒体亮氨酸ｔＲＮＡ基因ｎｔ３２４３ Ａ→Ｇ突变糖尿病家系以来，迄今该院已检测了近５千例中国糖尿病患者。目前已在上海、广州、北京、沈阳、鞍山、哈尔滨、大连、青岛、济南、常州等地发现此突变糖尿病患者。根据城市顺序收集的中国成人糖尿病患者的突变检测结果提示，本病在糖尿病患者中的患病率为０．４％～１．８％，是目前已知的最常见的单基因突变糖尿病。此外，全国各地学者也致力于发现其他线粒体ＤＮＡ突变的糖尿病。 近年来，上海市糖尿病研究所／上海市第六人民医院、北京大学人民医院、广州中山大学附属第一医院及江苏省老年医学研究所，对包括ＭＯＤＹ型糖尿病在内的临床表现为２型糖尿病多患者家系进行了ＭＯＤＹ １～６等６个基因筛查，发现ＭＯＤＹ３（肝细胞核因子１α基因）、ＭＯＤＹ４（胰岛素启动因子１基因）、ＭＯＤＹ５（肝细胞核因子１β基因）及ＭＯＤＹ６（神经源性分化因子基因）突变。此外，广州中山大学附属第一医院在严重胰岛素抵抗综合征患者中发现了胰岛素受体基因突变者。上海市糖尿病研究所／上海市第六人民医院尚在两个Ｗｏｌｆｒａｍ综合征家系内发现两个国际上未报道的ＷＦ１基因突变。 胰岛功能缺陷 及组织胰岛素抵抗研究 胰岛功能缺陷和组织胰岛素抵抗是糖尿病发病的重要环节，建立国际上公认的相关检测技术是解析糖尿病发病机制的重要手段。上海市糖尿病研究所／上海市第六人民医院、上海第二医科大学附属瑞金医院在国内分别建立了测定人体胰岛素敏感性以及胰岛β细胞功能的金标准技术——正葡萄糖及高葡萄糖钳夹技术，以及微小模型技术结合静脉葡萄糖耐量试验，并应用此项技术研究了中国人正常糖调节、糖调节异常、糖尿病人群的胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能变化，提出了正常参考值，评价了简易指标的可靠性。目前葡萄糖钳夹技术已在上海、广州、北京、重庆、成都、沈阳等多个城市开展，用于糖尿病及家系一级亲属、肥胖、高脂血症、脂肪肝等病理生理研究。 更多的单位采用简易的胰岛素敏感性指数如ＨＯＭＡ－ＩＲ等评价糖尿病发生发展不同阶段的胰岛素抵抗状况。胰岛素原、真胰岛素、口服葡萄糖耐量试验（ＯＧＴＴ）的早期胰岛素分泌指数（△Ｉ30／△Ｇ30）、精氨酸试验作为判断胰岛β细胞功能的指标与方法也在部分医院得到开展。通过研究，人们对中国人发生糖尿病的病理生理变化有了较统一的认识，尤其是认识到胰岛素抵抗及胰岛素分泌缺陷在糖尿病自然病程不同阶段的变化及对糖稳态的影响，由此提高了临床认识及诊治能力。此外，临床上关于“葡萄糖毒性”和“β细胞休息”的观点正逐步被接受。 糖尿病及糖调节受损的 诊断研究 对糖尿病及其糖调节受损（ＩＧＲ）诊断标准的不断修订，表明了对高血糖危害认识的进一步深入。 在１９９８年，北京中日友好医院根据全国糖尿病协作组的调查资料进行分析后提出，糖尿病空腹血糖值（ＦＰＧ）下调≥７．０ ｍｍｏｌ／Ｌ同样适用于中国人群。为再次修订空腹血糖受损（ＩＦＧ）的诊断分割点，中华医学会糖尿病学分会在２００４年７月召开了全国性糖尿病专家会议，经过中日友好医院、解放军总医院、北京协和医院、上海市糖尿病研究所／上海市第六人民医院、中南大学湘雅医院、广州中山大学附属第一医院以及山东青岛糖尿病医院等，对中国人群的横断面及前瞻性资料进行分析讨论后，对ＩＦＧ的诊断标准提出以下建议：①降低ＩＦＧ的下限诊断分割点，即从６．１ ｍｍｏｌ／Ｌ降至５．６ ｍｍｏｌ／Ｌ。②ＩＦＧ上限诊断的分割点不变，仍为７．０ ｍｍｏｌ／Ｌ。由此，ＩＧＲ暂可分为ＦＰＧ≥５．６ ｍｍｏｌ／Ｌ但ＯＧＴＴ后血糖２小时＜７．８ ｍｍｏｌ／Ｌ的单纯ＩＦＧ、ＯＧＴＴ后血糖２小时在（７．８ ～１１．１）ｍｍｏｌ／Ｌ之间，但ＦＰＧ＜５．６ ｍｍｏｌ／Ｌ的单纯ＩＧＴ及二者兼有等３种状态。ＩＦＧ下限诊断分割点下调，相应增加了ＩＦＧ合并ＩＧＴ的绝对人数和相对比例。ＦＰＧ≥５．６ ｍｍｏｌ／Ｌ时已经能够有效预测糖尿病的发生，且代谢综合征的危险因素已有显著增高。 糖尿病合并症及并发症研究 肥胖病 全国及区域性流行病学的调查表明，我国目前成人超重率为２２．８％，肥胖率为７．１％。在经济发达的大中城市，成人超重、肥胖的患病率较高，上海、北京、青岛分别达到２９．４７％和４．２９％、３７．０％～４３．８％和８．８％～８．９％、３８．７％和１１．３％；儿童肥胖率已达８．１％。肥胖在我国人群的总体分布规律是，北方高于南方、女性高于男性、大城市高于中小城市。这一模式的形成与调查人群的地理位置、生活方式和习惯、经济收入水平、体力劳动强度、文化结构有密切关系。 近年来，人们对腹部脂肪积累（内脏型肥胖）与代谢综合征及心血管疾病的关系有了较为深入的认识，也由此发展了精确检测体脂分布的技术。上海市糖尿病研究所／上海市第六人民医院建立了测定局部体脂分布的新技术，研究了中国人体脂分布异常的状况。在体质指数（ＢＭＩ）＞２５ ｋｇ／ｍ2的人群中，５０％有内脏型肥胖，即使在ＢＭＩ为（１８．５～２５．０）ｋｇ／ｍ2的正常人群中，内脏型肥胖亦占１４％。中国人内脏脂肪面积达到８０ ｃｍ２时，代谢综合征的患病率己经达到２０％，表明内脏脂肪积聚者常见代谢病的发病风险增加。研究还显示，糖尿病患者除了内脏脂肪显著增加以外，还存在股部皮下脂肪明显减少的体脂分布特征。上海第二医科大学仁济医院利用ＣＴ检测腹部脂肪，研究了内脏脂肪肥胖与心血管危险因子的关系。广州中山大学附属第一医院还开展了采用双能Ｘ线骨密度仪及生物电阻抗法，测定人群及不同疾病状态下总体脂含量的变化，为肥胖病的诊断治疗提供了新的检测手段。 国内很多学者围绕各种脂肪细胞因子与肥胖和胰岛素抵抗的关系作了细致的研究，参与研究的单位遍布上海、北京、成都、广州、武汉、南京、重庆等地区的十余家单位。研究较多的脂肪细胞因子是瘦素、脂联素，报道的结果也都基本一致。瘦素的病理生理特点为，女性高于男性，与皮下脂肪的关系密切，超重或肥胖人群的瘦素水平显著升高；脂联素水平降低与内脏型肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征及动脉粥样硬化有关。有部分学者还进行了水孔蛋白、甘丙肽在脂肪组织表达方面的研究。 |
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