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磺脲类药物应用回顾与展望
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磺脲类药物应用回顾与展望 磺脲类药物应用回顾与展望（上） 比利时Louvain大学医学院 J-G Henquin 美国SUNY-Downstate医学中心 Harold E.Lebovitz 磺脲类药物是促胰岛素分泌剂，在临床应用已有50余年，目前全球大约有2千万2型糖尿病患者应用磺脲类降糖药。此类药物通过关闭β细胞膜上的ＫＡＴＰ通道促进基础胰岛素和葡萄糖刺激的胰岛素分泌。 对于大多数新诊断的2型糖尿病患者，磺脲类药物可以使空腹血糖下降50～80 ｍｇ／ｄｌ，使ＨｂＡ1ｃ下降1.0％～2.5％。因为2型糖尿病患者的β细胞功能随时间而衰减，磺脲类药物对临床上新诊断的糖尿病患者血糖降低十分有效，而对于临床诊断超过10年的2型糖尿病患者疗效相对较差。本文将重点介绍磺脲类药物的作用机制及临床应用指征。 磺脲类药物的发现 发现磺脲类药物有降血糖的作用始于60年前的法国。1942年，Ｍｏｎｔｐｅｌｌｉｅｒ医学院的Ｍａｒｃｅｌ Ｊａｎｂｏｎ负责评估磺胺类药物2254 ＲＰ化合物在伤寒病治疗中的作用。这种化合物（也称为ＶＫ 57或ＩＰＴＤ）是1941年由Ｖｏｎｋｅｎｎｅｌ和Ｋｉｍｍｉｇ合成，当时发现它对伤寒杆菌有轻度的抑制作用。但用药后却发现一些患者出现不明原因死亡。通过研究，Ｊａｎｂｏｎ及其同事终于发现死亡原因是2254 ＲＰ有降低血糖的作用。1942年6月，Ａｕｇｕｓｔｅ Ｌｏｕｂａｔｉｅｒｅｓ通过实验证实了这种“副作用”，并进一步深入研究了磺脲类药物降低血糖的机制。 1954年的春天，柏林发生了类似的现象，当时Ｆａｎｋｅ和Ｆｕｃｈｓ等注意到有一类新研制的磺胺类药物在治疗各种细菌感染时能导致患者血糖降低。这种化合物称为ＢＺ 55或氨磺丁脲。这种降糖作用在正常人体中被发现，经过动物实验证实，并迅速在糖尿病患者中得到验证。研究发现，氨磺丁脲能有效降低那些不依赖胰岛素治疗的糖尿病患者的血糖和尿糖。不久，人工合成了甲苯磺丁脲，并发现虽然它没有抗菌作用，但却有明显的降血糖作用。大量的实验和临床研究证明，甲苯磺丁脲对于治疗2型糖尿病非常有效。格列本脲作为第二代磺脲类药物中第一个更有效的降糖药物，于1966年开始在临床应用。 磺脲类药物的作用机制 β细胞分泌胰岛素主要由细胞外葡萄糖浓度进行调节。细胞外葡萄糖浓度在3～10 ｍｍｏｌ／ｌ（54～180 ｍｇ／ｄｌ）进行变动会迅速引起β细胞ＡＴＰＡＤＰ比例的变动。此时，β细胞膜上的特异性葡萄糖转运体（ＧＬＵＴ－2葡萄糖转运体）和引起葡萄糖磷酸化的特异性激酶（葡萄糖激酶）使葡萄糖快速进入细胞内并磷酸化，产生的6－磷酸葡萄糖被立即代谢产生能量，使ＡＤＰ转变成ＡＴＰ。β细胞通过ＡＴＰＡＤＰ比例的改变感受周围环境中葡萄糖浓度的变化。 β细胞将其对细胞外葡萄糖浓度的感知转化为适量胰岛素的分泌，这种机制是通过细胞膜上的两个离子通道来实现的。一个是Ｋ＋通道；另一个是Ｌ－型Ｃａ2＋通道。 当血浆葡萄糖浓度上升从而引起ＡＴＰＡＤＰ比例升高时，Ｋ＋通道开始关闭，使细胞膜上的部分区域去极化引起电压依赖性Ｌ－型Ｃａ2＋通道开放，Ｃａ2＋进入细胞内，胞浆中Ｃａ2＋浓度升高，从而刺激胰岛素分泌。ＡＴＰＡＤＰ比例越高，Ｋ＋通道关闭得越多，引起细胞膜上更多区域去极化，使更多电压依赖性Ｃａ2＋通道开放，释放更多胰岛素。 细胞内ＡＴＰＡＤＰ比例对血浆葡萄糖水平变化反应快速，ＡＴＰ敏感性Ｋ＋通道ＫＡＴＰ通道对ＡＴＰＡＤＰ比例变化的反应时间也不存在任何迟滞，这些使得β细胞可以适当地调整血浆葡萄糖水平。 图1对ＫＡＴＰ作了具体的描述。ＫＡＴＰ通道包括两个亚单位：一是内向整流钾通道（Ｋｉｒ6.2），构成孔型结构；另一种是被称为ＳＵＲ1的调节亚单位，控制ＫＡＴＰ通道的活性状态。ＳＵＲ1亚单位不但有与ＡＴＰ结合的位点，而且还拥有几个识别磺脲类分子的位点和一个识别氯茴苯酸类分子的位点。这些结合位点与相应配体结合后活化，引起ＫＡＴＰ通道关闭。 磺脲类药物的特点 各种磺脲类药物主要是通过关闭β细胞膜上ＫＡＴＰ通道来增加内源性胰岛素分泌。决定各种磺脲类药物不同临床效果的因素包括：与ＫＡＴＰ通道ＳＵＲ亚单位结合的亲和力和动力学、口服给药后的生物利用度、血浆水平达峰时间、血浆半衰期ｔ1／2、代谢机制和代谢产物活性、排泄途径、不良反应、胰腺外作用等。表1列出了常用磺脲类药物的特点。 表1 各种磺脲类药物的特点 药物 剂量范围(mg/天) 达峰时间(h) 半衰期(h) 代谢物 排泄 甲苯磺丁脲 500～3,000 3～4 4.5～6.5 无活性 肾 氯磺丙脲 100～500 2.4 36 有活性或无改变 肾 格列吡嗪 2.5～40 1～3 2～4 无活性 肾(80％)，胆汁(20％) 格列吡嗪控释片 5～20 6～12 无活性 肾(80％)，胆汁(20％) 格列本脲 1.25 图１ ＫＡＴＰ通道的亚单位包括内向整流通道（Ｋｉｒ６．２）和调节成分(ＳＵＲ１)。不论内向整流钾通道开放还是关闭，ＳＵＲ１都起着调节作用。ＳＵＲ１亚单位包括ＡＴＰ、磺脲类和氯茴苯酸类各自独特的结合位点。 ～20 ～4 10 无或有微弱活性 肾(50％)， 胆汁(50％) 格列本脲，微粒 化剂型 1.5～12 2～3 ～4 无或有微弱活性 肾(50％)， 胆汁(50％) 格列美脲 1～8 2～3 9 无或有微弱活性 肾(60％)， 胆汁(40％) 磺脲类药物治疗2型糖尿病的合适指征 磺脲类药物在2型糖尿病患者中的适当应用可以根据糖尿病发生发展的各个阶段来详加说明。无论胰岛素抵抗是否存在，2型糖尿病患者β细胞都在逐渐衰减。如果胰岛素抵抗存在，在初期胰岛素分泌将会增多，以此代偿受损的胰岛素作用。但随着病情从糖耐量正常发展到糖耐量减低再发展到2型糖尿病，胰岛素的分泌量将逐渐减少。图2描述了β细胞功能的减退过程及其与糖耐量不同临床阶段的关系。 图２ ２型糖尿病的病程与β细胞功能的关系。诊断后０～６年β细胞功能的数据来源于ＵＫＰＤＳ人群，并使用稳态评估ＨＯＭＡ模式进行测算。数据向前和向后进行推导。糖耐量临床状况与β细胞功能相关。 除了β细胞功能的逐渐减退外，2型糖尿病患者胰岛素分泌的第二个主要缺陷是第一时相胰岛素分泌的缺失（图3），引起餐后血糖显著升高，使得后一时相（第二时相）的胰岛素过度分泌，这将造成晚期的餐后低血糖。 图３ 非糖尿病患者和糖尿病患者静脉注射葡萄糖致胰岛素反应的模式。 在有临床症状的2型糖尿病第一阶段，磺脲类药物单药治疗可以有效降低血糖和改善ＨｂＡ1ｃ；至2型糖尿病第二阶段，剩余的β细胞胰岛素储备严重受损，可释放的胰岛素已不足以控制血糖，此时磺脲类药物需要与其他类型的降糖药合用才可达满意疗效；最后，在2型糖尿病的第三阶段，胰腺β细胞胰岛素分泌储备非常差，在这一阶段磺脲类是无效的降糖药物。 碘脲类药物大事记 1942年 发现一些含硫化合物能通过刺激胰岛素分泌降低血糖 1954年 开发出降糖药物甲苯磺丁脲（甲糖宁） 1966年 开发出第一个第二代降糖药物格列本脲 1968年 发现磺脲类药物能使β细胞的细胞膜去极化 1980年 发现去极化是通过降低Ｋ离子通透性完成 1984～1985年 应用膜片钳技术鉴别出ＫＡＴＰ通道，并显示磺脲类药能阻断该通道 1989年 放射配体结合研究证实β细胞膜上有磺脲类药物高亲和力受体 1995年 分子时代——纯化并克隆出磺脲类药物高亲和力受体ＳＵＲ1 1995年 通过ＳＵＲ1和Ｋｉｒ6.2重构β细胞上ＫＡＴＰ通道，证实ＳＵＲ1构成调节亚单位及Ｋｉｒ6.2构成ＫＡＴＰ通道孔型结构 1966年 克隆出低亲和力的“肌肉”ＳＵＲ2受体 磺脲类药物应用回顾与展望（中） 磺脲类药物的用法 １．单药治疗 磺脲类药物可以单药治疗生活方式干预不能控制的２型糖尿病患者。对于血糖轻度或中度升高的患者（空腹血糖≤２００ ｍｇ／ｄｌ，ＨｂＡ１ｃ＜８．５％），应尝试４～６周的生活方式干预。如果血糖控制能明显改善，可以继续只用生活方式干预来达到血糖控制的目的。对于血糖升高较严重者（空腹血糖＞２００ ｍｇ／ｄｌ，ＨｂＡ１ｃ＞８．５％）或者生活方式干预６周之后无明显收益者，建议在生活方式干预之外使用磺脲类药物或其他药物。 根据患者的代谢状况选择使用α糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂或磺脲类药物：以餐后血糖升高为主要表现的患者使用α糖苷酶抑制剂和胰岛素增敏剂将会有益处；以胰岛素抵抗为主，胰岛素只有适度缺乏的患者最好使用胰岛素增敏剂进行治疗；非肥胖患者或者胰岛素抵抗不严重但胰岛素较为缺乏的患者是磺脲类药物的适用对象。应估计到有明显症状，随机血糖＞３００ ｍｇ／ｄｌ的患者可能存在脱水、电解质失衡和酸中毒，以上任何一种并发症都是患者需立即胰岛素治疗的指征。 最初使用磺脲类药物通常能使空腹血糖下降６０～７０ ｍｇ／ｄｌ，ＨｂＡ１ｃ下降１％～２％。因为许多新诊断的患者对于磺脲类药物特别敏感，所以一般明智的用药方法是从小剂量开始，以４～７天为间隔增加剂量，直至达到目标血糖水平或达到药物的最大疗效。 ２．联合治疗 如果单独使用磺脲类药物不能使患者血糖达标，或者已达到控制目标，但又发生控制不良时，应联合应用胰岛素增敏剂或睡前使用胰岛素治疗。 磺脲类药物与二甲双胍、曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、α糖苷酶抑制剂、睡前中效胰岛素联合应用已获得成功。联合应用二甲双胍、噻唑烷二酮类或睡前中性鱼精蛋白锌胰岛素通常可以使空腹血糖进一步下降６０～８０ ｍｇ／ｄｌ，使ＨｂＡ１ｃ进一步下降１．５％～２．５％。磺脲类药物联合应用α糖苷酶抑制剂的相加作用较小（ＨｂＡ１ｃ进一步下降０．５％～０．８％）。 当β细胞功能下降到胰岛素分泌很少或丧失时，磺脲类药物将不再有效，应该停用磺脲类药物，换用外源性胰岛素进行治疗。 ３．禁忌证 磺脲类药物治疗的禁忌证是β细胞功能显著降低或丧失，以及表１所列的其他情况。 表１ 磺脲类药物治疗的禁忌证 1型糖尿病或胰源性糖尿病 妊娠 大手术 严重感染、应激或外伤 对磺脲类药物或类似化合物（如磺胺类药物）有严重不良反应史（不包括瑞格列奈） 易发生严重低血糖的疾病，如严重肝脏和肾脏疾病 两方面因素限制了磺脲类在２型糖尿病治疗中的应用：⑴低血糖，发生在２型糖尿病患者的早期阶段；⑵失效，发生在２型糖尿病患者的晚期阶段，此时β细胞胰岛素分泌功能显著降 低。 关于低血糖 使用磺脲类药物治疗的患者发生低血糖的原因是药物在药理上加大了血浆葡萄糖水平和胰岛素分泌在时间上的分离。磺脲类药物引起低血糖主要取决于以下几个因素：⑴患者个体的β细胞胰岛素分泌能力；⑵不同磺脲类药物引起的胰岛素分泌反应的进程；⑶磺脲类药物的作用对葡萄糖的依赖程度；⑷磺脲类药物作用的生物半衰期。 磺脲类药物不恢复第一时相胰岛素分泌，并通常会延长第二时相胰岛素分泌。它们的作用一般持续几个小时，很大部分的药物活性是葡萄糖依赖性的。磺脲类药物各自的生物半衰期不同，有的较短（甲苯磺丁脲），有的适中（格列吡嗪、格列美脲），有的较长（格列本脲、氯磺丙脲）。 以前的文献多为个案报道，还有的涉及为数不多的一系列磺脲类药物导致的低血糖，而最近的大型回顾性研究和前瞻性研究提供了大量临床数据。 一项以地区人群为基础的回顾性定群研究入选了１９９３２例使用胰岛素或磺脲类药物的患者，年龄≥６５岁，统计从１９８５到１９８９年４年间曾经明确发作过严重低血糖的事件数。严重低血糖事件定义为因低血糖症状引起住院、进入急诊治疗或死亡，同时血糖值测定明确＜５０ ｍｇ／ｄｌ。在３３０４８治疗人年中，５８６例患者明确存在首发的严重低血糖。使用磺脲类药物发生低血糖事件的几率是１．２３次／１００人年，其中格列本脲的发生几率最高１．６６次／１００人年，使用格列吡嗪的发生率只有格列本脲的一半。与以上数据相比，使用胰岛素发生低血糖事件的几率更高（２．７６次／１００人年）。 另外一项大型回顾性分析入选了３３２４３例英国的磺脲类药物服用者。研究发现，治疗中发生严重到需要别人帮助的低血糖的几率是每年１．８％，仍然是格列本脲的低血糖发生率最高。ＵＫＰＤＳ报告，每年发生严重低血糖事件的几率在不同治疗方案中分别是：格列本脲０．６％，氯磺丙脲０．４％，胰岛素２．３％，饮食治疗０．１％。 这些最近的以地区人群为基础的数据与以前报道的磺脲类药物导致低血糖的数据相似，这表明过去的二、三十年中，使用磺脲类药物治疗发生低血糖的几率没有很大改善。磺脲类药物引起的糖尿病住院病人低血糖死亡率仍在５％左右。 几项研究分析了影响磺脲类药物引起严重低血糖的因素。这些研究一致发现，发生严重和偶然致命性低血糖事件的最主要危险因素包括：高龄（年龄＞６０岁），伴有心血管疾病或肾脏疾病，营养情况较差，不规律的饮食习惯如断顿，合并使用易引起低血糖的药物等。 认识到使用小量和中量磺脲类药物也会引起低血糖是十分重要的。血糖轻度或中度升高的新诊断患者（尤其是老年患者），必须从小剂量开始使用磺脲类药物，剂量增加应谨慎。易产生低血糖的患者应该使用短效药物，避免使用长效药物。 患者发生磺脲类药物引起的低血糖昏迷时，应立即入院，积极地给予静脉注射葡萄糖治疗。最近一项以色列的研究表明，超过６０％的低血糖昏迷住院患者住院时间长达１２～７２小时，可见低血糖的治疗需要几天时间。 随时间发生的磺脲类药物疗效降低 过去很多研究观察表明，随着糖尿病病程的发展，长时间磺脲类药物治疗的疗效将越来越弱。这在以前称为“磺脲类药物继发性失效”，现在更多称为“磺脲类药物作用不充分”。许多临床医生将这种药物活性的丧失归因于磺脲类药物耗竭了β细胞。然而还没有证据支持这一假说。 ＵＫＰＤＳ的数据表明，β细胞功能的衰竭可能作为一种程序成为２型糖尿病演变过程的一部分，并由基因来决定。ＵＫＰＤＳ的研究者对β细胞功能进行纵向评价，发现在单纯饮食治疗组、二甲双胍治疗组、磺脲类药物治疗组中，２型糖尿病患者的β细胞功能以同样的速率衰减。这项发现提示，β细胞功能的衰减与治疗药物无关。β细胞分泌的淀粉样物质增多或葡萄糖毒性在β细胞功能的衰减过程中可能起着一定的作用。为探索这些可能，需要开展更多的研究。 一些研究数据支持高浓度的磺脲类药物或者磺脲类药物持续刺激β细胞可能减弱β细胞ＫＡＴＰ通道对于磺脲类药物的反应（脱敏作用）。体内外的研究表明，长时间给予磺脲类药物抑制了磺脲类药物对胰岛素分泌的快速刺激作用。 格列吡嗪治疗２型糖尿病患者的研究表明，使用药物最大推荐剂量与使用最大推荐剂量的二分之一到三分之二相比，促胰岛素分泌作用反而较弱，血糖控制较差。并且，使用快速释放的格列吡嗪５ ｍｇ治疗２型糖尿病比使用５ ｍｇ格列吡嗪控释剂型（格列吡嗪ＧＩＳＴ）可以引起更大的饮食介导的胰岛素反应。磺脲类药物导致的胰岛素释放的脱敏现象，可能继发于其下调磺脲类药物受体从而减少ＫＡＴＰ通道的关闭，或者是对ＫＡＴＰ通道本身有直接的抑制作用。 |
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