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抗肿瘤药物市场浅析
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2003年，全球二十大抗癌药物的销售额占了抗肿瘤药物市场的71.8%， 2004年，二十大抗癌药物在世界七大主要市场的销售额将近270亿美元。其中，美国的销售额占三分之二（66%），日本占13%，欧盟五国占21%。制药工业对这些特定的产品和地域性市场有很强的依赖性。在二十大抗癌药物中，支持性治疗药物包括重组生长因子和止吐剂5-羟色胺拮抗剂占了销售额的大部分，为48%，超过了细胞毒药物（24%）、创新药物（15%）和抗激素疗法（13%）。尽管这些品牌药给抗癌药物生产商们带来了滚滚财源，然而情况将会发生急剧的改变，因为许多药物的专利将要到期，从而给癌症治疗领域带来巨大的商业和临床上的挑战。分析家预测，在未来的十年中，只有创新药物和支持性治疗药物仍将保持正复合增长率（分别为5.1%和3%）。专利到期对抗激素疗法和细胞毒药物影响最大，它们将在2004～2014年之间逐渐走下坡路。例如在美国，专利到期会影响到二十大抗癌药物中7个细胞毒药物中的6个。专利到期最晚的一个细胞毒药物是2011年到期的卡培他滨（capecitabine，Xeloda）。相似的，在美国市场，所有抗激素药物的专利将于2009年到期。 为了防止这些专利到期将带来的损失，制药公司正在加紧开发超级通用名药物（supergenerics）。这些药物与原来的品牌药或是剂型上不同，或是给药方式不同。紫杉醇的超级通用名药物，如Cell Therapeutics公司的聚谷氨酸紫杉醇（polyglutamate paclitaxel，Xyotax）和Abraxis Oncology公司的结合有白蛋白的紫杉醇纳米颗粒（nanoparticle albumin－bound paclitaxel，Abraxane）在不良反应和药物输送方面显著优于紫杉醇。 三、抗肿瘤药物市场的三大特点 1、超级通用名药推动抗肿瘤药物市场的不断增长 新药研发成本的增加、严格的定价和补偿政策以及市场独占期的缩短等等，都意味着药品生命周期的管理策略在使药品的投入最大化和确保研发费用得到足够的回报中发挥越来越重要的作用。为缓解专利到期的挑战、非专利药的侵入和其他药物的竞争，须采用创新性方法进行持续的研发生产，以延长药品的生命周期，维持一个较有市场前景的产品线。一个很好的例子就是紫杉醇。紫杉醇就销售额而言是最大的一类细胞毒药物。百时美施贵宝公司的紫杉醇曾经一度不但在这类药物中独占鳌头，而且还控制了整个细胞毒药物市场。不过，由于其专利到期，已经失去了领先地位。安万特公司的多西他赛已取代其位置。为了保持垄断地位，安万特不断加大了销售多西他赛的力度。通用名药物进入市场有两种方式：一是商品通用名药物，即原品牌药物的克隆产品；二是超级通用名药物，其在剂型上或给药方式上与原创产品不同。紫杉醇的超级通用名药物，如Cell Therapeutics公司的聚谷氨酸紫杉醇和Abraxis Oncology公司的紫杉醇纳米颗粒已处于研制的后期阶段，其安全性、疗效和方便性比紫杉醇更胜一筹。 1）Abraxis Oncology公司的结合有白蛋白的紫杉醇纳米颗粒 与紫杉醇相比，本品具有显著性优点，有望发展成为一个重要的细胞毒药物。紫杉醇难以给药，因为它是用Cremophor、蓖麻油和乙醇的混合物制成的制剂，对血管的刺激性极大，而且需要通过手术放置较大的导管进行给药。它还可能引起过敏性反应，而且通常需要至少三个小时的静脉输注。本品的溶解度比紫杉醇高的多，不需要使用有毒的溶剂，采用标准的静脉注射导管输注30多分钟即可达到有效的血药浓度，其不需要术前用药以预防过敏性反应。一项关键的临床研究结果表明，本品对转移性乳腺癌患者的应答率比紫杉醇高。本品已于2005年1月7日获FDA批准上市，用于治疗联合化疗法失败后或六个月辅助化疗后复发的晚期乳腺癌患者。今年2月，Abraxis Oncology公司将本品投放至市场。美林证券公司的分析家们预测，2005年，本品的销售额为4000万美元，到2009年将迅速上升至2.75亿美元。 2）Cell Therapeutics公司的聚谷氨酸紫杉醇 本品是一个生物可降解的聚谷氨酸聚合物，可选择性的将紫杉醇输送至肿瘤细胞，以治疗非小细胞肺癌、卵巢癌以及其他紫杉醇广泛使用的癌症类型。本品的溶解度比紫杉醇大80000倍，从而使得它在缺乏chremophor的情况下仍可在10多分钟标准的静脉注射下达到比紫杉醇还高的剂量。而且，因为本品可溶于水，所以给药时不需要常规的激素术前给药和抗组胺药，以防止过敏反应的发生。进一步的研究表明，本品的临床益处来自于被动的肿瘤靶向。这是因为聚合物的分子大小确保了本品能够被通透性更高的肿瘤脉管系统优先摄取。一旦药物到达肿瘤周围，本品即通过胞饮作用被吸收进入肿瘤细胞。然后聚合物再在细胞内释放出游离的紫杉醇。2002年，Cell Therapeutics公司启动了三项关键性的本品用于治疗非小细胞肺癌的临床研究（STELLAR trials）。STELLAR 3的患者募集工作于2003年完成，临床数据有望于2005年3月中旬出来。另外，一项考察本品用于治疗卵巢癌的III期临床研究也在进行之中。分析家们预测本品的年销售额峰值可望达到5亿美元。 2、支持性疗法仍是抗肿瘤药物市场的主要部分 1）支持性治疗药物的销售额继续攀升 一项对化疗患者的调查发现，在治疗之前，32%的患者认为生存率是他们最关心的问题，而有40%的人认为不良反应是他们最大的关注之处。化疗药物最严重的不良反应包括贫血和相关的疲乏、嗜中性白血球减少症和相关的感染风险，以及恶心和呕吐。贫血相关的疲乏困扰了76%的化疗患者。其中大部分患者表示，贫血导致的疲乏比其他任何不良反应包括恶心、疼痛以及抑郁更影响他们的生活。中性粒细胞减少症是一种严重的临床症状，影响了一半的化疗患者。因此，研制治疗疲乏和中性粒细胞减少症的支持性药物在抗肿瘤药物的研究和开发中起着重要作用。美国就是一个很好的例证。2004年，红细胞生成素和粒细胞集落刺激因子（G-CSFs）贡献了67亿美元的销售额。红细胞生成素包括强生公司的Erypo/Procrit和安进（Amgen）公司的Epogen，通常被用来治疗疲乏。事实上，这些用于癌症相关贫血的药物的处方量日益增长，使得它们成为美国市场领先的抗肿瘤药物，其销售额分别为24亿美元和22亿美元。G-CSFs用于治疗中性粒细胞减少症，包括安进公司的两个产品非格司亭（filgrastim，Neupogen）和聚乙二醇化非格司亭（pegfilgrastim，Neulasta）。后者于2002年上市，2004年第2季度的全球销售额达4.26亿美元，比去年同期激涨了40%。相对应的，非格司亭的销售额下降至2.95亿美元，而去年同期为3.31亿美元。这是因为聚乙二醇化非格司亭的半衰期延长了，给药更方便，一个化疗周期只需给药一次。 2）昂丹司琼专利到期将改变止吐药市场 据美国NCI的统计数据，2004年接受化疗的患者数目超过50万。接受癌症化疗的患者因治疗诱导的恶心和呕吐程度较高。在24小时的治疗中，估计有75%的患者恶心或呕吐。在治疗后的2～5天中，大约有90%的患者会发生化疗诱导的恶心或呕吐。如果不进行治疗，化疗诱导的恶心和呕吐会使化疗延迟或中断，因此大多数患者服用止吐药。5－HT3受体拮抗剂革新了化疗诱导的恶心和呕吐的治疗方法。目前市场上几个重要的止吐药如罗氏公司的格拉司琼（granisetron，Kytril）、葛兰素史克公司的昂丹司琼（ondansetron，Zofran）和安万特公司的dolasetron (Anzemet).均为5－HT3受体拮抗剂。这个市场主要是被昂丹司琼所垄断，2003年其在美国的年销售额将近10亿美元。该产品的专利将于2006年6月到期。尽管这给非专利药打开了一条通路，不过，疗效改进了的新制剂也可能在该市场占据一席之地。Hana Biosciences公司正在开发本品的一种口腔喷雾剂。该公司最近还宣布进行一项临床研究，以比较该制剂和昂丹司琼的药代动力学参数。基于这项小型的在健康受试者中进行的生物等效性研究的成功结果，Hana公司计划提交该制剂的新药研究申请（IND），以期在2007年将其投放上市。该制剂不但可以加快起效速度，而且不需要吞服一个药片对于那些深受呕吐之苦的患者而言不啻为一个明显的益处。其他疗效提高了的5－HT3受体拮抗剂也可能博得一部分昂丹司琼的市场。例如MGI Pharma公司的帕洛诺司琼（palonosetron，Aloxi），其于2003年批准上市，药动学参数有所改进，因而作用时间更长，可以减少给药次数。本品目前获准用于预防中度或高度易引发呕吐的癌症化疗相关的急性恶心和呕吐，预防中度易引发呕吐的癌症化疗相关的迟缓型恶心和呕吐。最新的临床研究数据表明，本品更高剂量的批准可以为高度易引发呕吐的癌症化疗相关的迟缓型恶心和呕吐提高一种新的治疗选择。 3）第一个用于治疗口腔粘膜炎的药物进入市场 由于粘膜的破坏所导致的严重粘膜炎影响了100%正在进行高剂量化疗和造血干细胞移植的患者、80%的正在进行放疗的头颈部恶性肿瘤患者，以及许多正在进行标准化疗的其他癌症患者。据预测，每年大约有40万化疗患者并发急性或慢性口腔综合征。2004年，FDA批准安进公司的palifermin（Kepivance）用于治疗合并或未合并放疗的将要进行骨髓抑制的高剂量化疗血液癌症患者的严重口腔粘膜炎，这是迄今为止第一个获准用于该适应证的药物，为一重组人角质化细胞生长因子（keratinocyte growth factor，KGF），属于成纤维细胞生长因子家族。KGF与其受体结合后可使上皮细胞增殖、分化以及迁移。目前，本品的批准被局限于血液系统癌症患者，分析家预计其销售额潜力约为2亿美元。不过，如果研究显示本品对实体瘤患者的粘膜炎有效，那么其销售额前景有望上升至10亿美元。 |
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