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[交流] 异丙酚与肝脏缺血再灌注损伤的相关性研究

摘要：目前研究显示，异丙酚对肝脏缺血再灌注损伤具有保护作用。它发挥保护作用的可能机制，主要通过异丙酚对氧自由基、钙离子的调节、细胞因子、细胞凋亡和线粒体等几方面的作用来实现。
关键词：异丙酚；肝脏；缺血再灌注损伤
中图分类号：R614.1
缺血再灌注损伤是一重要的临床问题．可以涉及到临床各科。大量的研究证明，引起缺血再灌注损伤的机制是多方面的，有氧自由基产生增加、细胞内钙超载、细胞因子的参与、Kupfer细胞(Kupfer cell，KC)激活及中性粒细(polymorphonuclear leukocyte，PMN)的聚集等。异丙酚作为一种新型的静脉麻醉剂，其有着起效快、苏醒迅速、平稳副作用少等特点。现已证实有良好的抗氧化和抑制细胞因子释放的功能，现将异丙酚对HIRI作用的最新研究进展综述如下。
l  异丙酚与氧自由基
在生理情况下，身体内不断产生氧自由基，而又不断将其清除以维持在一个动态平衡状态。HIRI过程中，由于肝细胞缺血缺氧，ATP分解代谢增加，其分解产物次黄嘌呤在缺血组织内大量堆积，同时缺氧也使内源性抗氧化剂如超氧化物歧化酶(SOD)失活或耗尽，而缺血的刺激激活Ca2+依赖蛋白酶促进胞内无害的黄嘌呤脱氢酶(XDH)向有害的黄嘌呤氧化酶(XOD)转化，后者利用胞内分子氧产生大量的氧自由基。此外，激活的KC、中性粒细胞、吞噬细胞和单核细胞受到缺氧刺激后通过细胞膜上还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH)氧化酶作用+释放大量氧自由基。线粒体也是氧自由基的重要来源。氧自由基对肝细胞损伤机制主要有：① 氧自由基对细胞膜双层磷脂结构中的重要脂类进行氧化作用，生成多种脂质过氧化物，从而直接损伤细胞；② 氧自由基能引起血小板、粒细胞在微血管中黏附、聚集．造成微血管障碍；③氧自由基可直接氧化肝实质细胞核内DNA双链结构，引起DNA突变而造成肝脏结构和功能的损伤。
异丙酚在化学结构上与内源性抗氧化剂维生素E和已知的抗氧化剂丁化羟基甲苯十分相似，其抗氧化作用的结构基础也正是这种类似的酚羟基结构。异丙酚可直接与自由基反应，生成2，6-二异丙基苯氧基团，同时使自由基灭活。异丙酚主要的抗氧化机制是抑制自由基介导的脂质过氧化物反应。Murphy等”认为异丙酚主要干扰了脂质过氧化的夺氢过程，形成的酚基进一步与脂质过氧化基反应形成一个更稳定的无恬性的产物，中断了脂质过氧化的链式反应。同时异丙酚良好的脂溶性使其更容易积聚在细胞的脂质双层膜上，从而提高细胞抗氧化损伤的能力。Eriksson等实验表明，在高氧化反应时异丙酚可通过捕捉自由基、抑制氧自由基或过氧化脂质引起的离子通道蛋白的可逆行开放，防止线粒体内膜通透性升高、肿胀和溶血磷脂堆积；在低氧化反应时异丙酚可直接作用于膜成分，其作用位点可能与环孢素A相同，从而抑制线粒体内膜通透性增加、稳定膜结构，进一步加强异l内酚的抗氧化作用。有研究表明，异丙酚可通过降低氧自由基水平拮抗脂质过氧化反应，对围术期HIRI起积极的防治作用。Kokita等认为，异丙酚微量的血浆浓度就能发挥抗氧化作用保护细胞膜，即使与血浆蛋白结合状态F，仍能发挥其抗氧化作用。但是，也有文献报道异丙酚的抗氧化作用并不与浓度成正比。目前，临床应用的异丙酚是以甘油、软磷脂、大豆油等成分作赋形剂，这种内脂成分在代谢过程中可降低异丙酚的抗氧化作用，在一定程度上削弱了其清除氧自由基的能力，并且随着浓度增大，其降低异丙酚的抗氧化作用更加明显。
2  异丙酚与细胞内钙超载
   动物实验结果表明，肝脏发生缺血再灌注损伤时，肝细胞内钙超载发生早，明显先十肝细胞内其他生物化学改变，很可能成为重要的始动因素之一。并且肝细胞内钙超载H 激活磷脂酶和蛋白水解酶，促进氧自由基大量生成，使线粒体内ATP的合成减少，被认为是受损肝细胞死亡的最后共同通路。肝细胞膜调节细胞外钙内流的通道主要有3型：电压门控钙通道(VOC)、受体门控钙通道(ROC)和钙库控制钙通道(sac)。肝脏缺血再灌注时，肝细胞ca2 内流以ROC为主，它受激素和神经递质调节，不要求膜的去极化，与VOC关系不明显。
   Chang等的实验表明异丙酚对于T-型VOC，ROC、sac均有较强的抑制作用。所以考虑异丙酚对肝脏缺血再灌注时钙超载有保护作用。已有大量文献证实，异丙酚对心、脑缺血灌注时钙超载有保护作川，对肝脏缺血冉灌注时钙超载的保护确切机制还有待于进一步研究。
3  异丙酚与细胞因子
   研究表明，多种细胞因子参与HIRI的病理生理过程。这些
细胞因子即可单个形式也可通过彼此问网络状的协同作用形式而引起肝脏损伤。肿瘤坏死因子-α(tunmor necrosis factor-α，TNF-α)及白细胞介素l(interleukin-1，IL-1)是目前研究最活跃的两个细胞因子。TNF-α不仅可直接导致肝窦内皮细胞肿胀，向且还可通过中性粒细胞和内皮细胞间的相互作用而导致肝脏微循环障碍。此外， TNF尚可激活黏附丁肝窦内的中性粒细胞释放氧自由基而造成肝脏损伤。研究表明，IL-1不仅能促使KC产生TNF。还能与TNF一口协同作用于内皮细胞，诱导其合成凝血酶及纤维蛋白酶，从而破坏内皮细胞的骨
架作用. 。而Yoshidome等研究却发现IL-10能抑制TNF-α的mRNA表达及激活细胞间黏附的分子，从而减轻肝脏的缺血再灌注损伤。
大量研究证明异丙酚町影响细胞因子的产生．在内毒素刺激的人血培养中，异丙酚在低浓度时便有较强的抑制TNF-α的作用。鼠内毒素血症模型中，一次静脉注射异丙酚10mg／kg并以10mg／(kg·h)的速度维持，能显著减轻IL-6、TNF的反应。动物实验证明，异丙酚可轻微增加lL-4的释放，提高IL-10含量，减轻内毒素的毒性反应，静脉维持可促进抗炎性细胞因子的产生。而魏晓洁等在研究中发现，在48h持续输注后，异丙酚可显著升高IL-1、IL-6、TNF-α的浓度。
4  异丙酚与细胞凋亡和线粒体结构
   肝缺血再灌注早期肝脏细胞死亡主要发生在肝窦内皮细胞，且以细胞凋亡为主。HIRI后细胞凋亡是一个多因索、多环节、多途径的复杂过程，而这其中氧自由基的爆发性形成是关键因素。在线粒体氧化损伤过程中．膜通透性改变(MPT)是细胞死亡闸门，也是缺血再灌注后细胞凋亡的关键机制。研究证实，氧化应激可通过对腺苷转移酶巯基的修饰导致钙敏感性MPT的增加，异丙酚可抑制离体鼠肝线粒体的脂质过氧化反应冈此，异丙酚清除再灌注时产生的氧自由基，进而抑制线粒体脂质过氧化作用，这可能是在线粒体水平的抗凋亡机制。已有研究证实，异丙酚可减少HIRI后肝细胞凋亡和坏死。但是异丙酚作为酚类抗氧化剂，在很高浓度(>500μmol／L)会引起线粒体膜解耦联和肿胀，肝损害因素增加。
细胞凋亡的调控受许多因素影响，其中p53和Bcl-2基因起着重要的作用，p53是细胞凋亡的促进者，而Bc1-2是细胞凋亡的抑制者。有研究发现异丙酚能降低D53蛋白在梗死心肌中的表达水平和增加Bcl-2蛋白的表达水平，从而减少缺血再灌注心肌细胞凋亡的数日。但在肝脏中异丙酚对p53和Bc1-2基因的调控机制有待于进一步研究。
5  小  结
总之，HIRI并非是单一的病理生理过程，而是包含着复杂的生化级联反应过程。异丙酚发挥其保护作用也并非单一的作用于上述的某一环节，而是多位点、多途径、交互作用的结果。同时，异丙酚保护机制尚未完全明了，还有待于进一步研究。
参  考  文  献
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