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[交流] 中药质量标淮的研究讲义

自1985年药品管理法正式颁布执行，国家药典(以下简称药典)、卫生部标推(以下简称部颁标准)及省、市、自治区药品标准(以下简称地方标准)即成为药品生产必须遵循的法定依据；评比国优、部优及省市优级产品，各药品标准及企业内部标准均为重要的依据之一；企业定级与升级也要求产品中质量标准较为完善的要达到一定比例；中成药及制剂出口更亟待以现代科学方法制定标准，便于在国际市场上的竞争；药品标准研究成果并已明文规定纳入国家成果奖励条例，中药标准研究制定工作，已愈来愈为社会所重视。(到目前为止建国以来的第八版2005药典已经出来使用)

目前我国新药的研制，在《新药审批办法》中明确要求要制定临床研究用质量标准及生产用质量标准。目的是保证临床研究试验药品的质量稳定一致及上市药品的质量，从而保证药品的安全和有效。在新药取得批准文号后，其它研究资料如药效、毒理、临床研究资料均已完成历史使命，可存档备用，但唯有质量标难伴随产品"终身"。只要有药品生产、销售、使用.就要有质量标准的监测和保证。因此，质量标准的制定，不仅在研制新药中，而且对老药再评价均具有相当重要的地位。

一、药品标准的定义与要求在《药品标准工作管理办法》总则中规定：

1.药品标准是国家对药品质量及检验方法所作的技术规定、是药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门共同遵循的法定依据。

   2.制定药品标准，必须坚持质量第一，充分体现"安全有效，技术先进.经济合理

则，择优发展的作用。

3.凡正式批难生产的药品(包括中药材饮片及其制剂)、敷料和基质都要制定标准

二、质量标准的分类

(一)、法定标准：经过卫生部与省、市、自治区卫生行政部门批准的标难有国家标准，(包括药典和部颁标准)及地方标准。卫生部正在对成药的地方标准经过有计划的整顿提高，逐步纳入国家标准.目前已有1600种中成药已分别收载于部颁标准之中。新药被批准后其生产用质量标准再经过二年试行期即直接转为部颁标难。

国家标准对产品的质量指标仅是-些基本要求.是企业应达到的起码合格水平。鉴于目前中药标准一般水平不高，所以应认识到符合低标难的高合格率，并不表示产品先进，故质量标准必须逐步提高，特别是新药的质量标准必须具有国内先进水平，并真正起到控制真伪、优劣的作用。

(二)、企业标准：一般有两种情况，一种为检验方法尚不够成熟，但能达到某种程度的质量控制；-种为高于法定标准要求，主要指多增加了检测项目或提高了限度标准，作为创优，企业竞争，特别是对保护优质产品本身，严防假冒等均为重要措施。国外较大的企业均有企业标准，对外保密。

三、质量标准的特性

药品应具安全性、有效性、稳定性及可控性。而质量标准在保证药品上述性质的同时，其本身又具有如下特性：

(一)、权威性："药品管理法"规定，药品必须符合国家药品标准或省市自治区药品标准。但各国家均不排除生产厂可以采用非药典方法进行检验。例如：六味地黄九的含量测定，药典收载了薄层光密度法测定处方山茱萸中熊果酸的含量，若企业哲无薄层扫描仪，则可采用薄层比色法与其对比，测定结果一致或有一定相关性且稳定，在日常检验中即可采用比色法控制产品质量，但遇有产品含量处于合格边缘，或需要仲裁时，只有各级法定标准，特别是国家药典具有权威性(现行)。

(二)、科学性；质量标准是对具体对象研究的结果，它有适用性的限制。在药材中如天然朱砂的标准不适用于人工朱砂的标难，前者硫化汞的含量不得少于96%，而后者要求在99%以上；又如牛黄、天然牛黄、人工牛黄和培植牛黄中含胆酸，胆红素的含量要求不同，但均有充分的科学依据。马钱子中士的宁的含量测定，药典收载了双波长紫外分光光度法，而含马钱子的成药九分散则收载了薄层光密度法；又如西洋参的质量标准，进口西洋参与国内引种西洋参质量标准不仅含量限度不同，且测定方法也不同，在未统一标准前，应严格依据各自的标准评价其质量的合格与否。在不同成药中测定某一相同药味成分，不一定方法均能适用，其方法的确定与规格的制订均应有充分的科学依据。

(三)、进展性：质量标准是对客观事物认识的阶段小结，既使法定标准也难免有不够全面之处。随着生产技术水平提高和测试手段的改进，应对药品标准不断进行修订和完善。如大黄的薄层鉴别，85版药典一部收载方法即须以两个溶剂系统：苯一甲酸乙酯一甲醇一甲酸一水〔3：1：0.2：0.05：0.5)；己烷一石油醚(60-90℃)一甲酸乙酯一甲酸一水(3：1：1.5：0.1：0.5)，展开二次，才能使水解后的恩醌甙元大黄酸、芦荟大黄素、大黄素、大黄素甲醚、大黄酚等五种成分分开；而90版药典一部则改进为只用一种溶剂系统石油醚(30一60℃)- 甲酸乙酯-甲酸(15：5：1，上层)一次展开即可得到分离度好，斑点清晰的薄层色谱(2000版及目前使用的2005版仍在使用该方法)。

又如血竭的质量评价，由于血竭主要成分血蝎素极不稳定，只是根据血竭素的理化性质在270nm处有最大吸收，采用无水乙醇提取，其吸收度高低基本上与传统经验对血竭的外观鉴别质量优劣相一致，制定了一定浓度的血渴无水乙醇溶液在270nm吸收度不得少于一定值的规格限度。由于血竭系进口药材，货源不稳，特别是加工血竭牌号多，质量差异大，若含掺杂物如色素等，难以用吸收度限度判定质量，随着对血竭素的合成成功，以其为对照品，采用高效液相色谱法(2000版及2005版)测定血蝎药材与含有血蝎的成药，均获得满意的结果。

又如川乌、草乌炮制品的质量控制.85版药典是采用薄层色谱法目测检查乌头碱不得超过一定限度。马头碱为双酯型生物碱，但乌头所含生物碱有单酯型、双酯型、三酯型等多种酯型生物碱均具毒性，为了更好的控制质量，保证服用安全和有效，90版中国药典则改为异羟肟酸铁比色法测定总酯型生物碱以控制质量。95版中国药典在测定总酯型生物碱的基础之上又增加了滴定法测定生物碱，(2000年版及2005版药典同95版药典)

在申报新药中要求的临床研究用质量标准、生产用质量标准以及在标准试行二年转为部颁标准的过程中均可不断补充完善。这是指标准中检定指标专属性可以加强，检验方法考查更加完善，内在质量评价要求更加严谨，限度制定更为合理。但须强调指出的是处方、原料和工艺绝不允许更动。

四、质量标淮制定的前提

标准的制定必须具备以下三个先决条件，即处方组成固定；原料(饮片)稳定；制备工艺

   稳定。

(一)、处方组成固定；处方药味及份量是制定质量标难的依据，直接影响评价指标的选定和限度的制定。因此在制定质量标准之前必须要求毫无保留、确实无误的处方才可开始进行质量标准的研究和实验设计。

如传统成药香连九，存在数种处方：

1.黄连(吴茱萸制) 木香

2.黄连木香白芍延胡索(醋制) 吴茱萸 (甘草制)

3.木香黄连〔酒制) 吴荣英(盐制) 槟榔苍术(炒) 枳壳(炒) 厚朴(姜制) 白芍(酒制) 陈皮茯苓泽泻甘草

如以处方3为依据，至少需选木香、黄连、厚仆、陈皮等药味建立鉴别项目，以此建立的标准不适于检验处方1的成药，如以处方2为依据建立的标准检验处方3的成药，即检个出延胡索，又不能反映处方3含有药味的特点。如测君药黄连中生物碱的含量，其在处方中的比例悬殊，含量限度也有明显的不同。

(二)、原料稳定：药材陈药用部位，产地、采收和加工涉及质量优劣外，特别要注意的是药材的真伪与地区习惯用药的鉴别与应用。

药材的真伪与地区习惯用药的鉴别与应用。

1.对贵重药材及常用紧缺药材，要加强真伪的检验，最好备有标准药材对照品。

如西红花(番红花)为贵重药材，多系进口，目前国内也引种成功，分生晒品与加工品两

种规格。由于价格昂贵，往往有伪品出现。如鸡牛牌红花，系印度西萌草茵染上胶汁制成；有的用莲须、黄花菜切丝染色；也有用化学纸浆做成丝状，包层淀粉并染成红色；还有用西红花的雄蕊染色，或用国产菊科红花冒充，加工西红花也有掺硼砂或甜味物质以增加重丝的，均应注意鉴别。

熊胆也为贵重药材之一，进口商品的质量一般与国产品基本一致；目前多处研制引流熊胆(又称熊胆粉)成功，以检出是否含有熊去氧胆酸是为主要鉴别特征。商品中常有猪、牛、羊胆和其它胆汁混入熊胆，应注意鉴别。

又如黄芪，因其为常用中药，应用面广，用量大，又多为成方制剂中的君药，应注意鉴别。常出现的伪品有紫苜蓿、兰花棘豆、锦鸡儿及锦葵科植物圆叶锦葵、欧蜀葵等，这些伪品性状与正品黄芪类似，常混入或伪充黄芪药材商品，严重影响中药材质量。

又如动物药金钱白花蛇，为祛风湿通经活络的常用中药。近年来由于用药量不断增加，供不应求，伪制品时有出现，一般可分为两类：一类为银环蛇，蛇身经剖割加工后，拼接游蛇科动物中国水蛇、铅色水蛇、渔游蛇的蛇头伪制而成；一类是以其它具有横纹的蛇伪充。如金环蛇、赤链蛇、白环蛇等经加工的干燥体，均应注意鉴别。

2.地区习惯用药，系指药材在局部地区有多年生产和使用习惯的药材品种。但由于集市贸易购销，管理工作末跟上，有的未按卫生部(87)卫药字第(35)号文"地区性民间习惯用药材管理办法"执行，致使没有使用习惯的药材购人。这类品种在常用500种中药中，大约占1/3~l/4的数量，应引起重视。

如山豆根，多数地区所用山豆根为豆科植物越南槐的根及根茎，习称广豆根，但在东北、华北地区则习用防已科蝙蛾葛的根茎，又称北豆根。八十年代中，华北曾大量应用感冒汤防治流感。由于广豆根中苦参碱含量远高于北豆根，按刁用北豆根量投入广豆根，从而引起一、二百人出现中毒症状。

又如贯众，为常用中药。在地区习惯用药中，居于品种来源极其复杂的代表性品种。据统计约有9科17属49种和变种，给中医临床用药的准确性带来很大困难。近年来卫生部组织药检系统对其进行攻关研究，就其中使用地区面广、量大的主要品种进行本草考证，植物、生药、化学、药理等方面系统研究，结果表明，东北、华北等用的鳞毛蕨科植物粗茎鳞毛蕨带叶柄基的干燥根茎，确实含有驱绦虫的活性成分一东北贯众素，含量高达2.15%，有较强的驱绦虫、免疫抑制作用，以绵马贯众之名做为商品使用。华东、中南、西南等地习用的紫萁科植物紫萁.药用部位同上，有较明显的抗流感病毒作用和止血作用，称紫萁贯众。另外乌毛蕨科植物苏铁蕨分布于福建、两广，常调往上海、天津、河南、武汉、甘肃、青海等地，它有较强的抗菌驱虫作用。其它如乌毛蕨、狗脊蕨、荚果蕨等分布与使用地区均较窄，药理活性也不及以上各种。

又如成药木瓜九，其处方含木瓜、当归、川芎、白芷、狗脊、牛膝、威灵仙、鸡血藤、海风藤、人参、川乌、草乌等药味，其中红颜色的药味均有地区习惯用药，如木瓜：木瓜、木桃、西藏木瓜等；狗脊：狗脊、黑狗脊；威灵仙：威灵仙、棉团铁线莲、革叶铁线莲、短梗菝葜；牛膝：牛膝(怀)、川牛膝、狗筋曼、脉毛马兰；海风藤：松萝、木通、异型南五味子等均有不同品种和不同地区的使用习惯，在日常药用中应注意鉴别，在研制新药时，由于处方来源于多种渠道，更应密切注意处方中各药味系指何品种，确定后，必须取材稳定，才能保证临床试验取得应有的疗效.在批难生产后，更应注意药材品种来源，以保证上市产品用药安全和有效。

3.工艺稳定：新药的研制在处方确定以后，结合临床服用要求，确定剂型，进行工艺条件的研究，优选出最佳工艺条件，至少是适合中试生产规模，条件具备后，才可进行质量标准的实验设计。因为尽管处方相同，而工艺不同，致使所含成分不同，直接影响鉴别、含量侧定等项目的建立和限度的规定。

如复方柴胡注射液(柴胡、独话、细辛)常见的工艺有二种：一种即以药粉加水，以水蒸

气蒸馏，馏液直接药用，其性状为无色澄明，只含有挥发性成分。

一种系药粉经蒸馏后，馏液备用；药渣再加水煎煮，煎液再经醇沉处理，去醇后，加水溶解，水溶液与馏液合并制成注射液.其性状为淡棕色，不仅含有挥发性成分而且含有柴胡皂甙等水溶性成分。

以上二种工艺，成品所合成分不同.质量标准中鉴别项目的确定，与含量测定指标成分及限度的规定可完全个同，是可以一目了然的。

但有些产品工艺对质量的影响不易察见，稍一疏忽，即可造成质量差异。加丹参注射液的制备，一般采用水煎醇沉反复二次，通过研究对比.工艺I第一次醇沉使乙醇浓度达到75%，二次达85%；工艺II第一次醇沉达60%。二次达80%，二种工艺醇沉浓度仅相差5~10%。而水溶性有效成分丹参素含量前者为4.8mg/ml，而后者为5.8/ml，相差近20%之多。

在制剂工艺中各环节均可对内在质量产生影响，甚至不同的干燥方法。例如对复方何首乌制剂中所含大黄素、二苯乙烯甙和槲皮素的影响.其被破坏的程度根据不同的干燥方法依次为：冷冻<喷雾<减压干燥<远红外<常规方法。

见表4。不同干燥方法对复方何首乌制剂成分的影响

   冷冻喷雾减压干燥远红外常规方法
大黄素(×10-6) 9.1690 9.0871 5.3792 3.8825 1.1163
二苯乙烯甙(×10-5) 8.7843 7.6785 3.5455 1.1721 0.6170
槲皮素(×10-5) 6.6470 6.3631 5.4190 5.5904 0.4712

药材原料的炮制方法不同，也会对质量有明显的影响.如雄黄粉碎条件不同，其颗粒大小及可溶性砷盐含量不同，前者为打粉>干研>加水球磨>水飞；后者含砷量则加水球磨>打粉>干研>水飞

受热温度对其产生严重影响，如：

加水球磨---水洗----低温干燥---细粉，其粒度近水飞，可溶性砷盐含量低

加水球磨----80℃干燥----细粉，可溶性砷盐增加4倍。见表5(略)。此外还有很多处方、工艺方面的环节都影响药品的质量。

综上所述，在制定质量标准之前，必须强调处方、原料及工艺三固定，只有在这样的前提下制定质量标准才能真正反映该药品的质量，药品也才能保证应有的疗效。

五、质量标准的内容

目前国内外中药或天然药物质量标准的内容，药材一般包括名称.基源(科、属、种、拉丁学名).药用部位，采收加工.性状(外形、质地、嗅味)，鉴别(传统经验、显微、理化)，检查(杂质、水分、灰分、酸不溶性灰分等)，浸出物，含量测定(挥发油、各种活性成分等)，炮制，功能主治(效用)，用法用量，注意，贮藏等。

在成药和制剂中，除上述项目外.还须规定处方，制法，检查项中还包括重金属、砷盐并结合不同剂型在药典附录通则中的各项检查如重量差异、均匀度、崩解度、溶散时限等项。

本次重点讨论中成药质量标准研究，依次对有关项目，结合本身特点及当前存在问题

进行讨论。

(一)名称

药品的命名，实为一种艺术.即要能反映出该药的特点，对病人有强烈的吸引力，还要不落于俗套或对病人服用产生副作用，名称不恰当有时还会影响销路。命名总的要求应是明确、简短、科学，不容易混淆、误解、夸大的名称，属于国家标准(药典或部颁标准)收载而改变剂型的品种，除剂型名应更新外，原则上应采用原标准名称。

1.单味制剂(含提取物)一般采用原料(药材)名与剂型名结合，如穿心莲片、绞股蓝皂甙片等

2.复方制剂

(1)方内主要药味缩写加剂型，如参巧片、葛根斗连胶囊、银黄口服液。

(2)方中主要药味缩写加功效加剂型，如银翘解毒冲剂、参附强心丸、桂龙咳喘宁胶囊。

(3)药味数与主要药名或功效加剂型，如十全大补口服液、六味地黄丸。

(4)功效加剂型，如妇炎康复片、通脉冲剂、胃乃安胶囊、镇脑宁胶囊。

(5)君药前加复方，后加剂型，如复方天仙胶褒、复方丹参注射液。

在传统中成药中有采用方内药物剂量比例加剂型命名的，如六一散；以服用剂量加剂型命名的，如七厘散、九分散；采用象形比喻结合剂型的，如玉屏风散；以药味采收季节加剂型命名的，如二至九，即女贞于冬至采收而早莲草夏至采收等。还有我们的四季感冒片是按什么命名的？

不宜采用的命名法有：

不以主药一味命名，易与单味制剂混淆；不以人名、地名或代号命名，不用××灵；××宝，陷于俗套；还应注意剂型名称与实物相符，更不宜以中西不同理论功效混杂命名等

(二)处方，质量标准中处方形式多种，有以净药材或饮片处方，如天麻九：

天麻60g

羌活100g 独活50g 杜仲(制)50g 牛膝60g 荜薢60g 附子(制)10g 当归100g 地黄160g

玄参60g

以粗提物处方，如复方川贝精片：

麻黄膏适量

桔梗75g

半夏(制)60g 川贝母20g 远志42.8g 五味子42.8g 陈皮75g 甘草膏12g

以有效部位(组分)如总黄酮、总皂甙、挥发油等处方，如北豆根片：

北豆根总碱150g

淀粉1000g

硬脂酸镁100g

以化学成分单休处方，如穿心莲内酯片：

穿心莲内酯500g

微晶纤维京125g

淀粉30g 二氧化硅20g 滑石粉15g硬脂酸镁10g

无论何种处方，均应符合以下要求：

1.处方药味若属国家药品标准收载品种，名称均应与其一致，如淫羊藿不应称仙灵脾、金银花不应称双花，黄芪不应称北芪等。

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