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[交流] DIC研究的进展

弥散性血管内凝血（DIC）不是一种独立的疾病，而是一个由多种病因引起的、以严重的止血功能紊乱为主要特征的病理过程。按2001年国际血栓与止血学会DIC专题委员会的新的定义，“DIC是一种由不同原因引起的，以全身性血管内凝血系统激活为特征的获得性综合征。这种改变可来自并引起微血管系统的损害，严重时可导致器官功能衰竭”。长期以来人们对DIC的基础和临床进行了大量的研究。最近的进展主要表现在三个方面：①对DIC发病机理有了新的更深入的认识；②建立了一批新的敏感与特异的诊断指标；③治疗更为合理与有效。
对DIC发病机理的新认识
众所周知，DIC的发生与凝血因子和血小板的激活以及凝血-抗凝-纤溶系统失调有关。近年来随着止血基础、临床与药理研究的发展，人们提出了一些新的观点，特别强调了某些环节的在DIC发病中的重要意义。
一、细胞因子是DIC的始动因素
在败血症和内毒素血症时，白细胞释放出各种细胞因子。其中IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子（TNFα）可促进DIC 的发生。IL-1增加组织因子的释放，下调内皮细胞凝血酶调节蛋白（TM）的表达，并影响PAI-1的分泌。IL-1受体拮抗剂能阻断败血性DIC病人的凝血过程和纤溶过程。IL-6也促进凝血过程。在体外实验和临床肿瘤病人的治疗上，TNFα可引起与DIC 相同的凝血与纤溶系统激活，但抗TNFα单抗只阻断纤溶的改变而不影响凝血过程的活化。这提示不同的细胞因子在DIC发生中的作用并非相同。最近Pajkrt等发现，具有抗炎作用的IL-10能抑制凝血与纤溶过程。在志愿者身上的实验结果表明，IL-10可完全阻断内毒素引起的凝血与纤溶系统的改变。
二、外源性凝血途径介导DIC的凝血活化
凝血的内源性和外源性两条途径是相互联系的，外源性途径启动了凝血过程。在DIC中，活化的白细胞与损伤的血管组织释放大量的组织因子，后者激活因子Ⅶ而触发凝血过程。在大多数DIC病人的血浆中都可以检测到组织因子。在灵长类动物的实验中，抗因子Ⅶa和抗组织因子单克隆抗体能完全抑制败血症或内毒素引起的DIC过程并降低其死亡率。相反，在内毒素血症或给志愿者注入内毒素后没有接触系统的活化，抑制接触因子不能预防凝血的激活。这表明DIC的凝血活化是由组织因子启动的；接触系统不起主要作用，仅可能与低血压等反应有关。另一方面，组织因子途径抑制物（TFPI）是外源性凝血途径的主要抑制剂。基因重组的TFPI可完全抑制正常人的凝血酶生成。在动物实验与临床试验治疗中，基因重组的TFPI可减轻败血性DIC的病理损伤并降低死亡率。这也进一步证明外源性凝血途径的作用。但DIC病人的血浆TFPI浓度并不降低，因此TFPI在DIC 中的意义尚未确定。
三、血管内皮细胞在DIC发生发展中的重要作用
血管内皮细胞产生多种调节凝血和纤溶过程。内皮细胞的损伤在由败血症、内毒素或大面积创伤引起的DIC具有特别的意义。内皮细胞功能的改变是综合性的，目前的研究集中在以下几个方面：①释放大量的组织因子启动凝血过程，内皮细胞产生的TFPI起调节作用；②内皮细胞表面表达有凝血酶敏感蛋白（throbomodulin，TM）。凝血酶与TM结合后失去促凝活性但能活化蛋白C，从而表现了抗凝的作用。在感染和炎症时内毒素、IL-1和肿瘤坏死因子（TNFα）使血管内皮细胞生成TM减少。在动物实验上，给小鼠注入凝血酶，给猴和或大鼠注射内毒素或组织因子引起典型的DIC，但如预先或同时给予基因重组的TM可预防纤维蛋白在微血管内的沉积和DIC的发生，并避免动物死亡。③内皮细胞合成组织血浆素原活化素（t-PA）和血浆素原活化素抑制物（PAI-1），细菌、内毒素和细胞因子可直接剌激内皮细胞释放t-PA，增加纤溶活性。但随着PAI-1分泌的增加，纤溶活性迅速下降。这个过程与凝血酶的形成无关。用水蛭素阻断内毒素诱导的凝血酶生成，但纤溶活性的变化不受其影响。DIC的纤溶过程在一定程度上减少了微血管的栓塞，从而有助于防止脏器功能的衰竭。Montes等给家兔注入致死量的内毒素后再静脉滴入抗PAI-1抗体。结果肾脏血管中的纤维蛋白沉积明显减少，并且75%的动物得以存活。
实验室检查
DIC是一个复杂的综合病症，没有一个特异的实验室检查可以单独做出DIC的诊断，应根据多项指标的结果综合判断。
1．过筛试验：①血小板计数减少；②凝血酶原时间（PT）延长；③活化的部分凝血活酶时间（APTT）延长；④凝血酶时间（TT）延长；⑤血浆纤维蛋白（原）降解产物（FDP）浓度是纤溶的一个敏感指标；⑥D-二聚体是纤溶的一个敏感指标，也是DIC诊断的特异指标。
2．凝血因子消耗：纤维蛋白原、凝血酶原、因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ与Ⅹ明显减少，抗凝血酶也明显减少。从这些凝血与抗凝因子消耗的动态变化可以判断出DIC的进展情况和疾病的预后。一些新的指标，如纤维蛋白肽A（FPA）、凝血酶片断（F1+2）与凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）是凝血过程激活的早期指标，具有很高的特异性和敏感性，但不适于常规应用。
3．纤溶的指标：优球蛋白溶解试验的敏感性很低，FDP和FDP的亚型D-二聚体是反映纤溶活性的敏感指标。副凝试验（3P试验和乙醇胶试验）有一定的特异性。一些新的指标如血浆纤溶酶原、纤溶酶、纤溶酶-α2抗纤溶酶复合物（PAP）、纤维蛋白肽Bβ1-42和Bβ15-42尚未能普遍开展。
美国麻省大学医学中心对DIC的常用指标的敏感性、特异性与诊断效率进行了评估（表1）。在单项试验中，FDP、D-二聚体、AT、TT血小板与纤维蛋白原对DIC的诊断效率较高，在联合试验中以FDP+D-二聚体的诊断效率较高。他们认为，FDP、D-二聚体与AT应是DIC诊断的基本试验，FDP与D-二聚体可做为快速而特异的指标，AT对判断DIC的严重程度及预后具有较大的意义。国际血栓与止血学会DIC专题委员会也强调，纤维蛋白相关标志物（可溶性纤维蛋白单体、D-二聚体与FDP）是DIC诊断的关键指标。
表1 麻省大学医学中心对DIC的常用指标的评价
检测指标敏感性（%）特异性（%）诊断效率（%）
1．单个试验
血小板计数 97 48 67
凝血酶原时间（PT） 91 27 57
活化的部分凝血活酶时间（APTT） 91 42 57
凝血酶时间（TT） 83 60 70
纤维蛋白原（Fbg） 22 100 65
抗凝血酶（AT） 91 40 70
纤维蛋白原降解产物（FDP） 100 67 87
D-二聚体（D-D） 91 68 80
破碎红细胞 23 73 51
2．联合试验（几个试验均为阳性）
PT+APTT+TT 83 11 51
PT+APTT+Fbg 22 100 65
PT+APTT+FDP 91 71 86
FDP+D-D 91 94 95
DIC的诊断标准
我国在1994年对DIC的诊断标准进行了修订，但检查项目仍较多，不完全适合临床的实际需要。一般的医疗单位可参考以下诊断标准。
1．临床表现
1）存在易于引起DIC的基础疾病。
2）有以下两项以上的临床表现。①多发性出血倾向。②不易以原发病解释的微循环衰竭或休克。③多发性微血栓症状、体症，如皮肤、皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑等脏器功能不全。④抗凝治疗有效。
2．实验室指标
1）血小板＜100×109/L或呈进行性下降。
2）血浆纤维蛋白原含量＜1.5g/L，或进行性下降。
3）3P试验阳性。
4）凝血酶原时间缩短或延长3s以上或呈动态性变化。
5）D-二聚体定量明显增高或血浆FDP＞20mg/L。
6）周围血红细胞碎片＞2%。
国际血栓与止血学会最近提出的分五个步骤的分级诊断标准，具有简明实用的特点，应在我国推广使用（表2）。
表2 国际血栓与止血学会的分步骤分级诊断标准
1．诱发因素：患者是否有与DIC有关的基础疾病？如果有，继续以下步骤；如果没有，不再继续。
2．做一般的凝血试验（血小板计数，凝血酶原时间，纤维蛋白原，可溶性纤维蛋白单体或纤维蛋白降解产物）。
3．对一般的凝血试验结果进行积分
• 血小板计数（>100 = 0；<100 = 1；<50 = 2）
• 纤维蛋白相关标志物增高（如可溶性纤维蛋白单体或纤维蛋白降解产物）（不高=0；轻度增高=1；明显增高=2）
• 凝血酶原时间延长（<3sec = 0；>3sec但<6sec = 1；>6sec = 2）
• 纤维蛋白原水平（>1.0g/l = 0；<1.0g/l = 1）
4．统计积分
5．如积分>5：符合DIC；每日重复做检测
如<5：提示（但不能肯定）为非明显性DIC；每1～2日重复做检测。

近年来，非明显性DIC（non-overt DIC，又称pre-DIC）引起人们有极大注意。非明显性DIC的止血功能紊乱处于代偿阶段，患者的出血现象较轻，但微血管系统内已有广泛血栓。一般的凝血试验结果处于异常值的临界水平，敏感性很低，需要用一些特异的标志物检测（如抗凝血酶、蛋白C与凝血酶-抗凝血酶复合物等）。但这些指标尚未普遍开展。最近有人提出，双相APTT试验可用于非明显性DIC。非明显性DIC的早期诊治，提高治愈率具有关键性意义，推广特异的标志物检测是今后DIC诊治的一项重要的工作。
DIC治疗的现状和进展
一、病因治疗
去除引发DIC的病因是治疗DIC的根本措施。一些曾是DIC主要病因的传染性疾病（如暴发性脑膜炎球菌败血症）或感染已很少见或易被控制。急性早幼粒细胞白血病极易并发DIC，但全反维甲酸的应用大大减少了这种可能性。孕妇的围产期检查与保健也减少了病理产科DIC的发生和危险。这对降低DIC的发病率和死亡率起着关键的作用。
二、抗凝治疗
肝素是主要的抗凝药物。过去曾提出所谓“早期，大量，维持足够的时间”的治疗。但事实证明，这种方法不能提高DIC患者的生存率，反而加剧了出血的危险，已被拚弃。从理论上计算，小量的肝素即有足够的抗凝活性。现主张小量静脉滴注，每日6000IU即可改善出血症状。只有在暴发性紫癜、急性早幼粒细胞白血病、输血错误和羊水栓塞等才需用较大剂量。肝素的应用要视具体情况而定。在某些病理产科（如胎盘早期剥离）与严重外伤有大面积创面时，肝素易加剧出血。肝素对慢性DIC有较好的治疗效果，但不能降低DIC的死亡率，并可能加剧器官功能障碍、出血与血小板减少。因此，肝素对DIC的治疗价值已不再过分强调。近年来低分子量肝素已普遍用于血栓性疾病的治疗。低分子量肝素保留了抗因子Ⅹa的活性而抗凝血酶的作用减弱，具有抗凝作用强、出血危险小的优点。有关低分子量肝素治疗DIC的资料较少，对某些DIC可能有较好的效果。Saguragawa等应用低分子量肝素治疗61例DIC病人并与63例用普通肝素的病人比较，低分子量肝素可减少出血现象和器官功能的衰竭，但死亡率减低无统计差异。我国的初步试用结果表明，低分子量肝素对DIC的治愈好转率为72.7%，未见明显的出血倾向或其它不良反应。但是低分子量肝素可促进纤溶酶原活化剂的释放，增强纤维蛋白溶解作用。这对已有明显纤溶亢进的DIC病人的影响尚不了解。另一方面，肝素的抗凝血酶作用是DIC治疗的重要部分。低分子量肝素的抗凝血酶减弱从理论上讲不一定对DOC的治疗有利，其效果和优越性有待进一步证实。
肝素的抗凝活性依赖于抗凝血酶（AT）。DIC时AT被大量消耗，在败血性DIC时AT下降至正常人20%～40%水平，如伴发有肝功能不全可进一步降低。Levi等综合了国际上近十年来有安慰剂对照的用AT治疗败血性DIC的资料。AT可减轻出血和脏器功能衰竭，缩短病期，死亡率从47%降低至32%，有明显的统计学意义。在另133例DIC病人的AT与肝素疗效比较中，ATⅢ组的病程缩短，血浆输入量减少2倍，死亡率也从30%下降至14%。AT的价格昂贵，只限于高危病人，可单独应用或与肝素合用。有人认为，与肝素合用并不能增强AT的效果，反而增加出血的危险性。
近年来随着对DIC认识的深入，人们开展了一些新的治疗方法的研究。和肝素比较，TM对凝血参数的影响小，出血的危险性也小得多。TM在日本已用于DIC的临床试验治疗并取得了满意的效果。活化的蛋白C（APC）除有抗凝作用外，还可做为一种丝氨酸蛋白抑制剂抑制白细胞的功能。在大肠杆菌引起狒狒DIC的实验中，APC能减轻凝血障碍和脏器功能损害，降低死亡率。水蛭素不依赖于肝素，有直接抗凝血酶作用。在动物实验上有效，对肿瘤和白血病并发DIC也有治疗效果，但该药有导致出血的危险，限制了它的应用。基因重组的TFPI已成功试用于临床DIC的治疗。此外，从钩虫中提取的rNAPc2能抑制组织因子-Ⅶa-Ⅹa复合物。该药可望成为新的DIC治疗药物，现已进入三期临床试验。
在DIC过程中血小板被活化并大量消耗。有人建议给予抗血小板药物。但单用抗血小板药不能控制病情，如与抗凝剂合用将增加出血的危险性。一般而言，在轻度或慢性DIC，或DIC已被控制而肝素在减量时可用抗血小板药。
三、输血与血液制剂
在DIC有大量血浆因子消耗时，应及时输注新鲜冷冻血浆，以补充凝血因子和抑制物。过去有人认为，补充凝血因子可能加重凝血障碍，但动物实验和临床观察均未能证实。因为在应用血浆时也同时补充了抑制剂，病人还常常接受了肝素治疗，输给血浆是必要与合适的。血浆冷沉淀物中虽然一些凝血因子浓度较高，但部分凝血因子已被活化。另一方面，在DIC时各种凝血因子都有消耗，而冷沉淀物并不包含所有的凝血因子。现在不推荐在DIC治疗中使用冷沉淀物。血小板输注应视情况而定。在血小板生成受到抑制、血小板计数很低或有明显出血时可输注血小板。
四、抗纤溶药物
近年来的研究证明，DIC患者一般表现为纤溶活性的下降，而不是以往认为的纤溶亢进。抑制纤溶过程将加重脏器功能的衰竭，因此不主张对DIC患者应用抗纤溶药。但在特定的情况（如急性早幼粒细胞白血病、前列腺癌）纤溶酶释放大量增加才发生纤溶亢进。此外，凝血酶活化的纤溶抑制物（thrombin activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI）是一种新发现的因子Ⅺ依赖性的纤溶抑制物。有人报道，急性早幼粒细胞白血病病人TAFI的抗原浓度正常但活性减低了60%，这也可能是病人纤溶活性增高的另一原因。只有在特殊病例确实有纤溶亢进时才给予抗纤溶药。
五、抗细胞因子治疗
随着对某些细胞因子在DIC发生与发展中作用的认识，近年来已开始试用抗细胞因子治疗DIC。Pentofylline抑制TNFα、IL-6与组织因子基因的早期即刻活化。血小板活化因子（PAF）拮抗剂能阻断内毒素引起的TNFα水平升高。这些药物在DIC动物模型上有显著的预防和治疗效果，可望成为DIC的新的治疗药物。
结语
DIC是由多种病因引起的动态病理过程，包括了多种凝血因子和血小板的激活与大量消耗，全身性微血栓形成以及纤溶的异常。不同的病因在DIC的发生上有各自的特点。并且同一病人在不同时间有不同的病理改变。目前的研究成果确定了炎症因子、内皮细胞损伤、外源性凝血途径和纤溶异常在DIC发病中的关键作用。强调凝血-抗凝-纤溶系统之间以及各种血细胞与内皮细胞之间的相互联系和制约。实际上可以把DIC看成是炎症与止血网络失控的结果。
DIC病情常十分凶险，病人若不及时治疗可能导致严重的后果。有关DIC治疗的文献虽多，但极少有前瞻性、有对照比较的研究，能客观反映在减轻病情与降低死亡率方面的效果。去除原发病因是治疗的关键。适当和适时地应用抗凝药物和补充凝血因子有助于止血功能的恢复。但治疗要个体化，依具体情况不断调整。抗凝血酶可降低DIC的死亡率，国内已有产品，临床上应予推广。近年来随着对DIC发病机理研究的进展，一些新的药物已在临床上试用于DIC的治疗，并且DIC的治疗有从以抗凝为主向调节止血过程发展的趋势，这将可能进一步提高疾病的治疗效果。

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