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［原创］临床实验诊断研究的科研设计及评价
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临床实验诊断研究的科研设计及评价 （某次会议的内部资料） 据调查分析，在我国临床实验诊断（检验诊断）性研究发表的论著中，有90%科研设计不合理，在研究对象的选择上，普遍存在着病谱偏倚（casemix）、确认偏倚(verification bias)及联合偏倚（incorporation bias）等，极大地影响了临床实验诊断研究的质量和所发表论文结论的可信性。因此，临床科研设计正确与否，直接关系到研究结果的准确性和可靠性。所以，运用循证医学的原则和观点，严格临床实验诊断研究的科研设计，排除研究中的各种偏倚因素，提高临床实验诊断研究的科学性和研究质量及水平。 在临床实验诊断方法的研究中，其诊断价值或评价其对某一疾病诊断的准确性，最重要的是和诊断本病的金标准（gold standard）进行盲法和同步比较。所以，临床实验诊断研究的科研设计，最重要的是确立金标准，其次是正确选择研究对象或样本，用金标准判断或划分实验组（有病）和对照组（无病）。 临床实验诊断研究的基本程序是：立题、设计、实验检测、统计分析、理性概括5步。（1） 选题的原则：①起点要高，先进性和创新性要强；②围绕危害人群健康的重大疾病或常见病的实验诊断方法的创建立、评价、改进等，探索特异性强、简便快速的诊断方法；③注意实验诊断与临床的结合及需要，解决临床诊断中的难题；④基础研究要结合临床实际，对临床诊断有潜在的应用开发价值或指导意义。（2） 选题程序：①提出问题；②检索和查新国内外文献，了解所选课题的研究现状及所处的水平；③立题。 一、 临床实验诊断科研设计的要点 1． 确立金标准：临床实验诊断的金标准，是指临床上大家公认的诊断某一疾病最可靠的 诊断方法，称为金标准。用金标准正确判断和区分有病和无病，是否真正符合研究的要求，确定入组对象。例如，在SARS疫情期间，据说在收治的SARS患者中有15%并非SARS，而是有其他普通肺炎或其他发热患者混杂其中，可以想象，用这些样本进行分析得出的某些结论其可靠程度可想而知。用金标准筛选研究对象，是保证科研质量的关键。 2． 研究对象的选择：临床实验诊断研究的对象包括2组，即用金标准判断为有病的实验 组和用金标准确定为无病的对照组（明确无本病的患者或正常人群）。一般讲，研究或评价筛检诊断试验方法的价值，研究对象应选择正常人群，研究或评价临床诊断价值，研究对象应选择患者。 3． 研究样本大小的计算：用金标准确定有病和无病后，再进行实验检测，将其分为阳性、 阴性，然后再用“评价诊断试验的四表格”分析评价指标。 二、 临床实验诊断方法的评价指标 在实验诊断检测的评价指标中，比较稳定的指标有敏感性、特异性、阳性拟然比和阴性 拟然比。但敏感性和特异性要达到何种水准才有价值，需要根据临床实际进行分析，一般来说，其敏感性和特异性越强，临床意义也就越大。 1． 敏感性：是指由金标准确诊有病的实验组内，检测出阳性病例数的比率（%）。即本 检测试验方法的真阳性率。 2． 特异性：是指由金标准确诊为无病的对照组内，其诊断试验检测出阴性人数的比率 （%），即本诊断试验的真阴性率。 3． 准确性：是指诊断试验检测出的真阳性和真阴性例数之和，占病例数的比例，即称 本试验诊断的准确性。 4． 阳性预测值(postive predictive value)：是指诊断试验检测出的全部阳性例数中， 真正患病的例数所占的比例，即从阳性结果中能预测真正患病的百分数，这也是临床医生最关心的诊断指标。 5． 阴性预测值(negative predictive value)：是指诊断试验检测出的全部阴性例数 中，真正没有患本病的例数所占的比例。 6． 患病率(prevalence)：是指被检测的全部对象中，真正患者的比例。用Bayes公式 可以分析出阳性预测值和敏感性、特异性及患病率之间的关系： 患病率×敏感性 阳性预测值= 患病率×敏感性+（1-特异性）×（1-患病率） 7． 阳性拟然比（positive likelihood ratio）：是指诊断试验检测出的真阳性率与假 阳性率之间的比值，即阳性拟然比=敏感性/（1-特异性）。 8． 阴性拟然比（negative liklihood ratio）：是指诊断试验检测出的假阴性率与真阴 性率之比值，即阴性拟然比=1-敏感性/特异性。 三、临床实验诊断研究的设计方法 1．随机化设计：临床科研往往需要将研究对象分成试验组和对照组。正确分组是保证在试验条件一致性和可比性的关键之一，其目的是减少试验的误差，提高试验结果的正确性。由于分组不正确导致结论错误的例子并不少见。随机化就是每个研究对象都有等同机会被分配到试验组或对照组中去，即除了处理措施之外，两组的其他因素基本一致和均衡，而不是凭研究者的主观意愿对研究对象进行分组。随机并非随意，任意将研究对象或样本一分为二那不是随机，而是随意。 2．半随机化设计：除分配方法按住院号单双数或入院次序等分组外，其他同随机化分组。 3．自身前-后对照设计：以同一病例治疗前后的诊断指标或结果作对比研究，优点是每例患者均可得到应有的治疗，减少个体差异的影响。 4．队列设计：也称队列研究，是将被研究人群按照他们是否接触某一因素分组，如同两个列队，然后分别随访，比较各组的实验室检测指标。 5．不同个体的前后对照设计：在进行某种防治措施或接触某种可能的致病因素前后，在不同个体中随访实验室检测结果。 6．病例对照设计：是从果到因，从现在回顾过去的一种回顾性调查分析研究。 7．横断面设计：又称现况调查或横断面研究，适合于患病率调查或普查，即对现场情况的调查。 8．单病例设计：也就是临床上特殊病例报告和病例分析，是指10个以下的临床病例报告，如罕见、特殊个案病例实验室诊断研究。 9． 序惯实验设计：事先不规定样本数量，而是每试验一个或一对受试者后即进行分析， 等到可下结论时即停止试验。可避免盲目加大样本造成浪费，又可避免样本过小作不 出应有的结论。常用于新药和老药配对、新药与安慰剂的配对试验。 四、 临床实验诊断科研设计的原则或评价原则 临床实验诊断方法研究的设计原则或评价原则，就是对研究创建和开发新的实验诊断方法或对已发表的新的实验诊断方法在应用于临床前进行临床验证所遵循的原则。 1． 诊断试验与标准诊断法（金标准）的盲法对比：首先是诊断试验的准确性，即临床 诊断试验方法是否能准确地反映研究对象确实有病或无病，首先是与金标准进行盲法比较，也就是临床上大家公认的标准诊断方法比较。 2． 研究对象应包括各型病例：对临床实验诊断的研究设计，其研究对象应当包括各型 病例，如轻型、重型、治疗和未治疗者，以及患有容易混淆的疾病。 3． 实验组与对照组对象的来源：不同来源的研究对象对临床实验诊断的的评价也有 影响，采用的研究对象不同，将会直接影响诊断试验的评价结论的可靠性。 4． 实验诊断的重复性：即本实验诊断方法的重复测定值处于相对状态，即多次重复 测定其结果彼此接近的程度。 5． 确定正常值的合理性和可靠性：首先正常值的含义清楚，因不同含义的正常值可直 接影响测定值的意义。正态分布的数据，正常值可用平均值±2SD表示。非正态分布数据可用中位数和百分比数表示。 6． 联合试验的评价：对联合实验诊断准确性的评价，不仅要看联合试验总体敏感性、 特异性和准确性，还要对单项诊断试验的敏感性、特异性和准确性进行评价。 7． 实验诊断研究的步骤：实验诊断方法研究或用于临床，必须要求研究者将操作步骤、 注意事项、结果判断方法、指征、检验标本的采集、运送和贮存方法等加以描述。 8． 实用价值：该实验诊断方法的临床实用性，患者和临床医生接受程度，操作简便、 无创、快速、经济是患者和临床欢迎的。 五、临床实验诊断研究设计的正确选择 1．正确选题，明确目标。 2．病因研究：随机对照临床试验、队列研究（前瞻性较可靠）、病例对照研究。 3．临床疗效评价；随机对照临床试验、序惯试验、自身前-后对照试验、不同个体的前后对照研究、交叉试验。 4．实验诊断方法评价：对金标准进行比较，计算出该实验诊断的敏感度、特异度、阳性和阴性预测值。 5．研究疾病预后自然病程：列队研究。 6．疾病在人群中的分布定量研究：横断面研究。 7．特殊病例研究：病例报告、病例分析。 六、临床实验诊断研究中偏倚因素的控制 通过对照鉴别处理因素与非处理因素的差异，并通过对照消除和减少实验误差。因在临床诊断研究中偏倚因素很多，不设对照难以排除偏倚因素对研究结果的影响，可能导致错误的结论；如病例的选择、标本采集的规范性等。临床偏倚因素中有选择性偏倚、观察性偏倚和混杂性偏倚3种。其克服的方法是：用随机方法分实验组和对照组，以控制选择性偏倚，用盲法控制观察性偏倚，用配对和分层的方法消除混杂性偏倚。 1． 随机对照：随机对照是最理想的设置对照组的方法。 2． 非随机同时对照：实验组和对照在时间上大体相同，但对象在哪个组不是随机分 配的。 3． 历史对照：将实验组的结果和过去的对照组相比较，是非随机、非同时的对照。 4． 交叉对照：是随机对照的一种形式，即首先按随机方法将对象分配到实验组和对 照组，以后在互相交换一次，即半数对象按“实验→对照”，另半数按“对照→实验”的顺序进行，每一对象还可以自身前后进行对比。 5．盲法试验：偏倚所造成的系统误差，在临床实验诊断研究各个阶段都能发生，上述随机化试验的方法可以解决选择性偏倚。另外，正确估计样本的大小，是临床科研设计中的一个重要问题。样本过大，可能造成人力、物力及时间的浪费。样本过小不具有统计学意义，往往造成假阴性，影响研究结果的正确性和可靠性。 七、医学科技论文的撰写 一、撰写医学科技论文的目的 1.记录和传播科技成果：一项科技成果只有发表后才能被迅速传播、认可，让更多的同行了解和应用。特别在当今信息高速化的社会，据统计有60%的科技信息是通过期刊传播的。因此，期刊成为科技人员获取最新科技信息的主要来源。按当今世界惯例，科技成果的首创权和知识产权，一般以发表在公开发行的期刊和书籍才能被认可，仅由新闻媒体传播不能被正式认可。所以，争首次发表权、首创权及知识产权，成为当今世界学术竞争的焦点。（例1曹）。 2. 交流经验： 3. 启迪学术思想，开展学术争鸣。 4. 考核科技人员学术水平。 二、医学科技论文的基本要求 1．科学性:论文的结构合理，科研设计严谨周密，方法正确可靠，统计学方法应用正确，数据结果准确无误，结论正确可靠，概念明确，结构严密，论点鲜明，论据充分，证据有力，重点突出，逻辑性强，可信度高。 2． 创新性:创新是医学论文的核心、灵魂，是衡量论文水平和质量高低的主要标准。对科学来讲，没有创新就没有发展。创新性表现在：（1）有独创性的新发现、新发明；（2）建立了新的理论，提出了新的设想或学说；（3）找到了新的方法；（4）探索出新的规律；（5）在他人研究的基础上有新的改进或突破；（6）具有指导性的新经验、新观点、失败的教训等。 3． 实用性:对临床有实用价值或指导性，或对社会、经济、技术、科研、教学有益。 4. 真实性:论文所做工作实事求是，应对科学和病人负责，禁止违背医德和科学道德的行为，禁止弄虚作假。 5.规范性:随着文献信息存储、检索、二次文献开发、交流和传播，对科技论文的程式化、标准化和国际化要求越来越高。 6.思想性:政治思想，学术思想。 7. 可读性:牢记文章是给别人看的，想着他人能否读懂。因此，文字表达要准确，精炼通顺，用词和术语规范，修辞正确。 三、医学科技论文发表的统一要求 1978年，《英国医学杂志》（British Medical Journal）,柳叶刀（Lancet），美国呼吸病评论（ American Review of Respiratory）等19家世界著名临床医学杂志的编辑们在加拿大温格华集会，确定了向他们所在的期刊投稿的统一要求，称《生物医学期刊投稿的统一要求》，并以国际医学编辑指导委员会的名义首次公布了这文件。没想到，这一文件发表后，立即得到世界各国医学期刊的赞同和支持，各国有名气的医学期刊纷纷加入到这一行列；国内的《中国药理学报》、中华医学系列杂志等率先加入。后来世界医学界和医学期刊界称之为温格华宣言或温格华格式，成为目前世界医学界公认的医学期刊投稿的规范性要求。该文件起草小组后来发展成为 International Committee of Medical Journal Editors (国际医学期刊编辑委员会)。目前我国的大部分医学期刊都实行了温格华格式。 1.总则：原稿包括标题、摘要、正文、致谢、参考文献、表格及插图说明，应隔行打印。 2． 首次发表和重复发表：所投稿件必须未在其他公开发行（政府批准，有刊号）的刊物上发表过（摘要、会议、内部刊物发表除外）。 3． 多次发表：指同一研究结果发表1次以上，多次发表这对学术期刊都是不能接受的，在信息资源里属于信息垃圾。但用另一种语言，比如用中文发表后，又用英文在国内外英文版期刊发表，并符合下列条件是可以多次发表的（国际上称为同行发表）。（1）投稿时向编辑提供首次发表的影印件；（2）与首次发表间隔2周以上；（3）为不同的读者群而写；（4）忠实于首次发表的资料和论点；（5）在再次发表的标题页上加脚注，以告读者。 4．标题页的要求：（1）文题；（2）每位作者姓名；（3）完成课题的单位及科室名称；（4）课题资助；（5）联系作者地址姓名。 5． 作者署名：每位作者均应充分参加研究工作，并能对本文承担社会责任。作者资格：（1）参与课题的构思与设计，资料的分析与解释；（2）参与论文的起草或对重要内容进行重大修改；（3）最终完成发表的文章。上述3条全部具备才有资格成为作者，仅参加资料收集、获取经费及研究组的一般领导不能成为作者，其他可以列入致谢。 6．摘要：有引导式、评论式、描述式、信息式、指示性、结构式摘要，目前国际上及我国的中华系列杂志等大部分采用结构式摘要，即：目的、方法、结果、结论四部分，一般200～300字，中英文要求一致。（例摘要）。 7．关键词：一般3～4个即可，所选的关键词尽量至少有一个是文题内的词，而且所选词必须是Index Medicus 中所列出的医学主题词，即国际通用的MeSH表中的词。表中实在没有的方可用自由词，所选词必须能反映研究主题。（例关键词）。 8．正文结构：（1） 引言（introduction）：简要交代研究背景，阐明目的，概述研究或观察的依据，列出主要文献，一般不涉及研究资料和结论，不用对主题进行广泛的评论。 （2） 材料（对象）与方法：说明观察对象或实验对象（患者或实验动物分组，抱括对照组）的选择情况及标准。详细描述实验方法及实验观察步骤，材料、试剂、药物、仪器的来源（常规方法只列出参考文献即可）。（3） 伦理：以人为实验观察对象，应注明实验过程是否符合人体实验的伦理标准，是否是自愿。（4） 统计学处理：详细描述统计学方法，给出检验方法及具体数值，然后给出P值。（5） 结果：按逻辑顺序在正文、表格、图中叙述研究成果，不要在正文内重复表或图中所有的数据，只需强调或概括其主要发现即可。（6）讨论：（discssion）：围绕研究主题，讨论研究中新的和重要发现，以及由此得出的结论。不要重复或过多引用别人的东西，避免不成熟的论断、无依据的推理或假设，对自己工作的评价要恰如其分（尽量少用世界领先、国内外未见报道、国内首创等）。（7） 致谢：（A）需要致谢而又不构成作者的人所作出的贡献；（B）对技术的协助者；（C）对财力和物资支持的，应写明性质；（D）在智力方面为论文作出贡献而其贡献又不构成作者资格的人，可在致谢中列出姓名，说明其作用或贡献。例如“科学指导”、“资料收集”等。（8） 参考文献：按正文首次出现的顺序连续编号注脚，注录格式按美国国立医学图书馆在《医学文献索引》中所使用的格式，即温格华格式。所引参考文献必须是作者亲自阅读的期刊，非正式出版物或尚未发表的文献一般不宜注录。（例参考文献）。 四、 医学科技论文中常见的问题 1．科研设计存在缺陷。 2．文题不确切：主要表现在文不对题，题目过大，层次不清等。标题是文章的眼睛，精髓，是研究主题的高度概括和精华。一个好的标题应具备：（1）新颖：突出创新性、特异性，以吸引读者；（2）确切：内容与文题相符，避免小题大做或大题小做；（3）精炼：一般20个字以内，避免冗长，一般不设副标题；（4）文题内体现出关键词。 3．法定计量单位应用不规范。（1）错用计量单位：例如把容积单位升，误为公升、立升；（2）错用已淘汰计量单位。例如国际上已废止的计量单位仍错误应用，如M（克分子浓度）、N（当量浓度）、mEq/L（毫当量浓度）等；（3）自造计量单位；（4）单位符号书写错误，不规范等。 |
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