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徐亚萍

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[交流] [转贴]中国一类新药，为什么开发进度慢

同一个中国一类新药，为什么国际开发进度能赶上并超过中国进度？德彪药物公司中国部主任鞠利雅博士
新药注册的法规最多、要求最严，因此，一个国际新药从开发到上市通常耗时十余年、耗资数十亿美金。新药开发过程是多学科的综合研究，而新药注册又是国界最严格的管理范畴。从全球的注册法规界定，大致分为美国FDA、欧盟EMEA、日本及中国等几大板块。各板块之间尚没有自动认可程序，每个地区都必须单独注册。出于政治、经济能力与法规理解等多方面的原因，中国尚没有一个化学药物得到FDA或EMEA等地的注册认可。
　　以风险投资和新药开发为擅长的瑞士德彪药业，于2000年4月与中科院上海药物所签约，负责进行中国首个自主知识产权一类新药ZT-1的国际开发及注册工作。三年多的时间里，由德彪药业负责的国际开发工作，不但从零开始，而且如期在欧洲已完成五项I期临床研究，II期临床研究业已启动。而中国的开发工作，却在已有大量前期工作的基础上，以落后一年半的时间刚刚进入I期临床。
　　同是一个中国一类新药，为什么欧洲的开发工作能后来居上，现通过一些具体事例的平行比较，对欧洲法规的优越性和中国法规及其执行中的某些弊端，作一点探索性的讨论。

1. 同是I期临床，欧洲轻车熟路，中国步履艰难。
　　在国际新药开发中，从苗头分子到上市新药的比例大约为万分之一，而进入I期临床的厌恶之中也仅有十分之一的机会达到上市许可证。I期临床是首次用于人体的临床研究，尤其是通过临床药代动力学观察，是了解新药在人体的药学特征及安全范围的重要手段。
　　欧洲的法规最为独特之处，便是允许在四周的动物毒理实验后（EMEA，ICH M3（M），16Nov.2000），即开始进行单次给药的I期临床研究，为"是否继续进行该药的开发"提供选择依据，换言之，如果早期临床结果不能达到"高效低毒"的要求，则立即中止开发工作，经济损失则可降至最低；反之，如果临床满意，则增进开发的信心，继续交替进行三个月毒理、II期临床和六个月毒理、药代动力学、III期临床等各项研究。
　　正是借助这一优势法规，德彪药业在ZT-1的开发上，继完成药品合成等基础工作后，于2002年3月正式进行健康志愿者I期临床，其间不仅完成了安全范围和人体药代动力学的探讨，还揭示了该药的真正作用机制，揭开了在体内实验中的疑团，为继续国际开发打下了基础。
　　相比之下，中国法规的特点则是把临床前研究与临床研究分为两个依次独立进行板块，只有完成其一，才能进入其二。因此，ZT-1在中国，必须按部就班地完成动物药代动力学、九个月大动物毒理、定位放射标记等各项研究后，才能申报进入I期临床。几经周折，直至2003年元月方才获得临床批文，可又遭非典影响，只能在2003年8月启动I期临床。
　　问题究竟出在哪里？简言之，是"宽进严出"还是"严进宽出"的模式问题。
欧洲的做法是，对创新药物采取宽进严出的政策，以I期临床的数据作为重要指标，即择优录取又减少浪费。这也是欧洲在巨额投资、严格筛选的环境中逐渐改进而形成的。事实上，自从该政策实施以来，全世界新药的首个I期临床许多都在欧洲完成，其中包括美、加、日等大型制药企业的研究项目，使欧洲享有了世界新药开发的摇篮之美称。例如中国科学家早些年发现的天然抗癌成分靛玉红、高三尖杉酯碱，这些分子的新生衍生物目前均在法国的肿瘤医院作I期临床研究。就连美国FDA也在参照欧洲模式作改进。
　　中国现行的法规实际体现的则是严进宽出模式，这样，不仅使临床前的开发比较盲目，许多有苗头的分子因资金壁垒而早期放弃，凡是能够进入I期临床，药物的疗效无论好坏都很难再出局，过于大量的前期投资已堵住了所有退路。这也正是中国自己的一类新药少之又少且质量不高的原因之一。

2. 同一个化学问题，解决的方法和时间大为不同。
　　任何化学药物都有自己所特有的理化特征，也正是这些特殊的不以人意志为转移的特性才使之成为治疗疾病的武器。比如ZT-1分子在半合成后的中结晶纯化过程中，有约6%的结晶乙醇立体嵌入药物分子中，无法排除。这个最基本的化学问题是否符合药品注册的条件、并达到安全有效的要求呢？带着这个问题，德彪药业专门向法国药政局（AFSSAPS）的审评专家咨询，所得到的正式回复为"根据法规条纹，ZT-1所含的乙醇浓度及其临床剂量相比，源源低于法规允许用量范围，符合药用条件"。这样，德彪药业尽可放心地继续进行其余的开发工作。
　　但是在中国目前的新药开发环境中，研发单位、行政当局与评审专家之间只有全套材料上交之后才有某种程度的接触，于是，同一个"结晶乙醇"作为问题被审评中心的官员指出时，已是欧洲得到专家评议结果的33个月后。
　　从这个事例看来，欧洲采用的是开放形式，研发单位随时把遇到和可能遇到的问题提请专家评议，即使进行方向调整，不走弯路，有的放矢地遵照法规要求完成每项必须进行的研究。当局、专家和研发单位相辅相成地推动新药开发和民族制药工业。但在中国，临床前开发工作常常是埋头拉车不问路，直到最后一关时才由审评官员把车里的"烂萝卜"一个个挑出来，再"酌情"判定是否放行。药事管理当局的工作只体现"管住"，而不能作到"理顺"，这也是在中国作一类新药难的原因之一。

3. 同样质量的产品，欧洲得到通行绿灯，中国受到严格盘查。
　　ZT-1是从中国天然植物提取的活性成分，半合成后产生的新型高效低毒的新化合机构，符合国际新化学实体（NCE）范畴，在中国属于"一类新药"，也就是世界上没有先例的创新药。因此，在药品的制备上，中国的ZT-1发明人与德彪药业曾多次交流，并互换样本相互检测，在质量标准上达成一致。
　　可是，当相同质量的产品在欧洲已经进入I期临床期间，在中国却被质检部门以"加大浓度和放大标尺"等方法，找到了"罕见的吸收平台"，要求送审单位把这个含量约为0.3-0.5%?quot;杂质峰""讲清楚"。中国研发单位又花费了大量的人力物力，甚至用LC/MS/MS联检手段证明是由于HPLC机械运转造成的"热效应平台"，而非药品的质量问题。这样的"一来一往"，使整个进度拖了九个月的时间。
　　中国的法规从理论上支持一类新药的加速开发，为此指定了绿色通道。而ZT-1实际遇到的却是"红灯"，和对创新药物的过分苛求。其实，查一查全世界的创新药物，都没有用简单的绝对的百分比数值作为质量判定的唯一标准，而是以药物的客观特性和允许范围指标，来确定最可行的质量标准。

4. 同样的检测手段，欧洲和美国都行得通，在中国却陷入"绝境"。
　　也正因为为ZT-1的创新性，使之无"据"可依，在质量检测的方法学设定上，中国发明人与欧洲的数个实验室多次交流，反复测试，找到了能够鉴别ZT=1及其相关物质含量是最佳方法，即改良反相HPLC。按照这一质量控制方法，欧洲已经完成了五项I期临床，开始了II期临床，通过了美国FDA的预审会。但是中国质检部门不同意采用为ZT-1专门改良的"反相"方法，要求"对含量测定方法进行修订"，言下之意要用"正相HPLC"。这个决定让作具体工作的学者进退两难，是客观地尊重科学数据呢，还是主观地执行行政权威的决定？
　　我真诚地建议政府部门与研发单位展开对话交流和学术讨论，根据ZT-1的理化特点，选择现有条件下的最佳方法，千万别把自己的新药送入"死胡同"。
　　从以上几件典型事例，可以看出，由于历史原因，中国新药开发起步晚，缺乏经验，现行的某些法规及其执行方式已不能完全适应入世后中国新药开发的速度和要求。欧洲的新药法规是经过半个多世纪的锤炼、调整、修改而得出的。在中国大步与国际接轨之时，建议政府部门积极采取国际经验的精华，及时解决一类新药审批过程中暴露的问题，与时俱进，让中国的自主知识产ㄐ乱┰?quot;生我养我的地方"也能开花结果，最好能赶上并超过国际进度，给中国作药人、制药企业一个扬眉吐气的机会。

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