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chendexin木虫 (正式写手)
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[交流]
关于我国药学科学发展与新药研究开发策略的几点刍议
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一、建立“大疾病”的概念 药学服务的最终对象是人类，解决的核心问题是疾病、因此，医学或生命科学对疾病的认识程度是影响药学发展的首位重要因素。既往或接解剖生理系统进行药物分类（造如消化系统药、心血管系统药等），或按单一疾病进行分类（诸如利尿药、抗高血压药）等。鉴于①风湿或类风湿性关节炎、心肌梗死或脑梗死、烧伤或创伤、呼吸窘迫综合征（含休克肺）等疾病均具有炎细胞浸润、血管通 透性增加、组织水肿、蛋白渗出、局部炎性分子增加等炎症的共同表现，具有抗炎抗风湿作用的药物如乙酰水杨酸等则对预防和治疗心、脑梗死有较好疗效，且难以用抗血凝作用来解释（因其他具有更好抗凝作用的药物对心、脑梗死的防治效果尚不如已酰水杨酸），井且对烧、创伤及ARDS也有一定防治效果；3。某些对心、脑梗死有防治作用的西药如钙通道阻滞剂及中药有效成分如丹参酮、三七皂式、粉防己碱等均具有抗炎作用，因而在治疗学卜司把这些疾病统称为‘炎性疾病’．此即所谓“大疾病”的概念，也就是把几类貌似不同，但在发病机制上可能具有共同环节的疾病作为一整体看待。如此，至少有两个优势：一是利于发现疾病发生发展过程中更为根本性的因素；二是可为创制新药提供更为准确的靶点、为此，我们近年来进行了一些初步探索，取得了一些发现。 二、强化‘靶点”在新药创制中的作用 人们基于对血小板活化因子的发现及其病理生理学作用的认识，以此为靶点开发出了银杏内酯类制剂（PAF受体格执剂）、对血管紧张素I病理作用的认识，首先是开发出了ACE抑制剂，继之对其受体桔抗剂的研究亦方兴未艾、此外，对内皮亲病理作用及分子机制的认识，引发了对其受体桔抗剂研究工作的蓬勃开展。 基于①既往虽对心、脑梗死的发病机制（如高血脂因素）进行了大量研究，但其发病率和病死率仍继续上升且有向中青年转移之势，表明迄今仍缺乏较有力的防治措施（或药物）提示其他重要致病因素的存在；②大规模流行病学调查研究结果表明，循环白细胞（龙中性粒细胞）水平与心、脑梗死发生率、复发率及病死率均是显著正相关，白细胞计数每减少10’/L，冠心病死亡率即下降14％；③通常患有良性白细胞减少症的也门犹太人则极少发生心、脑梗死，因而推测白细胞在心、脑梗死发病中可能具有重要作用。 为此，我们采用科学实验研究的方法，对这一问题进行了较系统深入的探索性研究，发现：①白细胞游出可增加血管通透性，导致组织水肿与破坏，丰富了炎症病理内容；②白细胞数量升高或功能力进可引起或加重心、脑组织损伤，异丙肾上腺素升高循环白细胞是其产生心肌毒性作用的重要机制；③活化白细胞产生的氧自由基不仅是造成梗死的心、脑组织脂质过氧化损伤的重要原因，而且还能造成自身脂质过氧化损伤；④布络芬、地塞米松等抑制循环白细胞功能亢进是其减轻缺血性心。脑组织损伤的主要机制；⑤丹参团、粉防已碱等具有类似作用，其机制与抑制CaM从而抑制PLAZ活性、影响内源性花生四烯酸释放、减少炎性介质生成等有关；③以信号转导关键成分 Gsa亚单位功能表达减少和。AMP合成酶腺音酸环化酶活性降低为核心的PKA信号转导系统功能低下，以及以 IP和〔Ca’”〕；升高为核心的 CaM信号转导系统功能亢进是白细胞活化、心和脑组织损伤的信号转导病理机制。此外，在烟雾吸入性肺损伤模型上也取得了一致的发现，为该类新药的研制提供了新的靶点，可能对减少盲目性、提高命中率有所神益。 三、在视“体内化”对药效研究及新药研制的影响 该问题对中医药研究可能显得尤为突出。例如：①药物作用机制研究中通常采用将某药的提取液直接加入培养细胞或离体器官中，藉以观察和判断药物的作用。仔细分析发现，因中药成分复杂且代谢途径不详，有效部位也不确定，何不采用动物的“标准血清”来进行呢？这样可能更接近于用药实际，结论与临床也更为一致；②又如口服芍药着（paeondiorin）后血中几乎检测不出其浓度，无 法解释其药理作用，当把它与健康青年人粪便一起温孵培养，则能生成三种代谢产物（TLC法）。进一步研究发现，与某些细菌（如短乳杆菌等）一起培养可产生同样结果，并证实产物互有解痉作用。 因此，笔者认为中药研究的“体内化”现象应引起重视。 四、中药研究应力求“标准化” 中药的应用具有几千年的悠久历史，其作用是长期医疗实践的结晶，科学地加以发掘（主要是“标准化”）十分必要，应成为创新制药的一个重要来源。但目前至少存在以下两个严峻问题：首先，制药方面：因药材产地、生长周期、收获季节、提取溶媒、条件等不同，而致其成分、含量各不相同，加之许多中药成分本身不清，以致根本无法质技或无法精确质控，易被海外误认为“玄医”、“江湖医生”的感觉，故难以走向世界。因而应重视现代医学对中药（有效成分）作用机制的认识，并自觉应用于制药过程（通过政策、立法），建立可以为世人所接受的“标难化”质控指标体系。其次，模型方面：中医“证”的概念与现代医学的某一疾病无法等同，甚至差异甚大，如果完全按照中医传统理论进行研究，则必须首先建立（但难以建立）符合有关“证”的动物模型或建立与某“证”等同的一个或几个（确能等同一个“证”）标准动物模型，以便他人重复实验结果，从而与国际接轨。 |
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