24小时热门版块排行榜

返回列表

当前主题已经存档。

aking1983

新虫 (初入文坛)

应助: 0 (幼儿园)
金币: 0.8
帖子: 6
在线:
虫号: 236333
注册: 2006-04-02
专业: 神经内科

[交流] 消化系统药物的合理应用―――药物间相互作用、机制、后果以及如何预防

消化系统药物的合理应用―――药物间相互作用、机制、后果以及如何预防

　　安全用药的一个根本因素是密切关注患者正在应用的药物与新开处方药物之间是否有潜在的相互作用。

　
　　世界卫生组织曾统计过，各国住院病人发生药物不良反应的比例在 10%至20%，其中5%的患者因为严重的药物不良反应而死亡。我国每年约有250万人是因药物不良反应而住院。

　　调查发现：药物不良反应的发生最主要与两方面因素有关，一是药品质量有问题，如制作工艺粗糙，有效成分含量不足，副作用大，假冒伪劣产品。二是医生用药不合理，没有把握好禁忌症和适应症，没有避免药物之间的交叉反应等待。

　　虽然近年来我国生物制药行业有了长足的进步，但国家关键技术研究报告指出，我国生物产业发展与世界先进水平相比，无论是在产业规模还是在自主创新能力方面均存在着很大差距。据专家估计，我国生物产业在技术研发阶段与国际差距大约 5年左右，而产业化阶段差距为15-20年左右。

　　作为医生，我们最不愿意看到诊治的患者发生药物不良反应，所以在药品的选择上注重品牌、提高合理用药的专业水平就显得尤为重要……

一、概述

　　每年，用于治疗疾患的药物不断问世，消化系统亦不例外。治疗肝病、炎症性肠病、胃肠运动功能障碍等的新药不胜枚举。许多消化系统疾患的治疗往往需要一种以上的药物才能获得较好疗效。此外，随着年龄增长，不少患者合并有其他系统疾患需要同时服用其他药物治疗。根据美国的一项统计资料，65岁以上的人群中90%常规服用药物；50～60岁的人群平均每人1年开13次处方药物；80岁以上的人群平均每人1年22次处方[1]。瑞典的一组5000例老年门诊患者的调查统计资料显示，平均每人1年处方5次以上[2]。

　　由于此类人群往往同时服用多种药物（联合用药），因此发生预想不到或不希望发生的临床药物间相互作用的几率明显高于单纯服用一种药物者。本文主要论及消化系统常见的药物间相互作用，分析其相互作用的后果及导致不良反应的机制。绝大多数药物间相互作用是由常见的几种原因所致，例如通过影响药物的吸收、分布、代谢或排泄。某些个体由于合成某种酶的基因多态性所致遗传性代谢酶活性低，当其服用需要经过此种酶类灭活的药物时容易发生药物间相互作用。

　　病例 1 ：肠道吸收减少
　　31岁男性，因患HIV感染合并播散性组织胞浆菌病应用伊曲康唑维持治疗，出现胃食管反流症状。给予质子泵抑制剂奥美拉唑。应用奥美拉唑治疗7天后，原已得到控制的组织胞浆菌病出现反复。实验室检查结果显示：血伊曲康唑水平未达治疗剂量。
　　原因何在？奥美拉唑显著降低胃酸，改善了患者的烧心症状。但是，伊曲康唑只有在上消化道的酸性环境中才能吸收。由于胃酸受到显著抑制，结果导致伊曲康唑吸收减少，达不到治疗浓度[3]。

　　病例 2 ：肾脏排泄降低
　　60岁女性，因患克罗恩病（稳定期）每周皮下注射氨甲碟呤。因出现关节痛，医师处方对乙酰氨基酚无效，自己每日服用非处方药物布洛芬。四周后自觉疲乏无力并出现发热、咳嗽。检查结果证实为间质性浆细胞菌（pneumocystis carinii）感染。血常规示白细胞计数0.9?09/L,给予甲酰四氢叶酸后白细胞计数迅速恢复正常。
　　原因何在？氨甲碟呤主要是由肾小管主动排泌自尿中排出。布洛芬降低弱酸的排泌，因而导致氨甲碟呤蓄积，骨髓抑制作用增强。甲酰四氢叶酸则可以逆转该作用[4]。

　　病例 3 ：首过代谢降低
　　44岁女性，异位肝移植后应用以环孢菌素为主的免疫抑制剂2年，一般情况稳定。但是，因本人担心维生素C摄入量不足，每日饮用一大杯葡萄汁。7天后出现头痛，震颤。血压及血肌酐升高。查血环孢菌素浓度为450ng/mL，明显高于治疗剂量范围。暂时停用环孢菌素直至血中环孢菌素浓度降至正常，临床症状随之缓解。
　　原因何在？葡萄汁中的主要成分抑制肠道细胞色素P450异构酶3A4的活性，而该酶是环孢菌素灭活的主要途径[5]，因而导致环孢菌素首过代谢显著降低，血中环孢菌素浓度升高，出现临床中毒症状。细胞色素P450异构酶3A4的另一个抑制剂酮康唑亦可影响环孢菌素灭活。实际上，基于上述药物间相互作用原理，有人提出在需要应用环孢菌素预防器官移植排异反应者，若同时给予酮康唑，可以减少环孢菌素剂量[6]。

　　病例 4 ：灭活降低
　　71岁男性，服用硫唑嘌呤治疗克罗恩病，病情稳定。该例发生了急性痛风发作。当急性发作平息后，医师给予别嘌呤醇（黄嘌呤氧化酶抑制剂）以预防痛风复发。两周后，患者出现乏力，血常规白细胞计数1.1?09/L,伴贫血及血小板减少。暂时停用硫唑嘌呤血象随之恢复正常。
　　原因何在？别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶，而该酶是主要参与硫唑嘌呤代谢的限速酶之一[7，8]，因而大量药物转化为硫唑嘌呤的活性代谢产物6-硫鸟嘌呤，结果6-硫鸟嘌呤核苷过量，导致骨髓显著抑制。

　　病例 5：肝脏灭活增加
　　46岁女性，因自发性急性肠系膜静脉血栓形成，发现Leiden因子V突变，终身服用华法令维持治疗，平素服药剂量恒定。因急性癫痫发作服用苯巴比妥治疗。两周后出现急性腹痛，诊断为急性肠系膜静脉血栓复发。该患者的国际规划比值（international normalized ratio）为1.0。
　　原因何在？苯巴比妥诱导某些肝脏细胞色素P450酶表达，由该酶代谢的药物如华法令灭活增加[9]，致使华法令的抗凝活性降低，促使患者自发性血栓形成。

　　病例 6 ：协同增效作用
　　61岁女性，服用华法令治疗慢性房颤。由于出现关节痛自己服用阿司匹林。7天后出现黑便，胃镜发现胃黏膜有几处糜烂渗血，血象基本正常，国际规划比值为2。
　　原因何在？华法令和阿司匹林均可阻碍血液凝固，但是其机制不同。华法令抑制凝血链级反应中的维生素K依赖因子，而阿司匹林则抑制血小板功能。因此，如果这两种药物伍用，则抗凝效果出现协同增效作用，导致凝血过程中多个环节异常[10]。此外，阿司匹林还可直接损伤胃黏膜，造成消化道出血。华法令和阿司匹林都是与血浆蛋白结合，因此加服阿司匹林则与华法令竞争性结合血浆蛋白，致使血浆游离华法令一过性增加[11]。

　　病例 7 ：相互拮抗作用
　　55岁男性，患肝硬化、门脉高压症，给予低盐饮食和恒定剂量安体舒通、速尿治疗，控制腹水。因出现膝关节痛自服非处方药消炎痛。数天后，下肢出现水肿，腹涨，体重增加。查体证实有腹水。
　　原因何在？肝硬化导致肾脏钠盐储留，许多患者均需服用利尿剂以促进钠盐排泌。非甾体类抗炎药如消炎痛抑制肾脏生成前列腺素，而前列腺素是维持肾小球滤过率的关键物质。该例服用消炎痛使前列腺素水平下降，结果肾血流减少，拮抗了利尿剂的作用，导致水钠储留。

　　病例 8：特异性
　　71岁男性，患帕金森病服用单胺氧化酶抑制剂司立吉林。肠镜检查时应用较大剂量镇静止痛剂，包括哌替啶（杜冷丁）。在肠镜操作过程中，患者血压显著升高，发热，肠痉挛。
　　原因何在？该例系特异性药物反应，即出现的不良反应不是两种药物中任何一种的典型反应。当其它单胺氧化酶抑制剂与吗啡类药物伍用时亦可出现上述药物相互作用[12]。

二、药物相互作用的基本机制

　　正如上述实例所示，一种药物或化学成分通过影响另一种药物的吸收、分布、代谢或排泄而发生相互作用，亦即所谓的药代动力学相互作用。此类相互作用的结果使药物在作用部位的浓度发生改变，产生较已知的作用增高或降低的效果。导致有临床意义的药物间相互作用的药物，其治疗窗必定很窄，换言之，其治疗剂量和中毒剂量之间的范围很小。多数药物的治疗窗很宽，其药代动力学之间的作用并不会引起有临床意义的相互影响。

　　药代动力学型药物间相互作用达到临床意义的另一个前提是：被影响药物的剂量-反应曲线陡峭，意即药物浓度虽然只有轻微改变，但是其效果差异变化显著。如果药物间相互作用引起另一种药物浓度急剧变化并未显著影响该药的作用，则该两种药物间的相互作用则不易观察到（无临床意义）。

　　药代动力学型药物间相互作用的一个非常重要的环节就是肝脏微粒体内的细胞色素P450的诱导剂和抑制剂。这些含有亚铁血红素的酶类使大多数外源性化学物质及药物灭活。某些药物可以增加细胞色素P450的表达水平，导致酶活性升高，从而使其底物（药物）灭活速率加快，其结果是药物浓度降低，临床表现为药效减弱或消失。反之，某些药物可以抑制细胞色素酶P450活性，使细胞色素酶P450所灭活的药物浓度增高。

　　许多药物间相互作用是由于药物灭活速率降低，该两种相互作用的药物均为同一细胞色素P450的代谢底物。在此种情况下，与该细胞色素P450亲和力低的药物的代谢速率低于高亲和力的药物，结果导致前者（低亲和力的药物）浓度升高。许多药物是经由一种以上的细胞色素P450代谢，因此，通常某一种细胞色素P450代谢途径的灭活速率降低可能会被另一种对该药低亲和力的细胞色素P450的代谢途径所部分补偿，从而抵消了两种药物间相互作用所造成的影响。细胞色素P450系统的底物低特异性以及对药物/化合物解毒途径的多源性，是人类抵抗环境中多种毒素潜在有害作用的进化机制。

　　几十年来，人们已经认识到代谢某种药物的能力是与生俱来的，即由遗传因素决定的[13]。因此，在某一人群中，对某种药物或某一类药物的代谢能力可以分为低、中、高三个类型。进入基因组时代，人们已经清楚地认识到，此种差异是由于编码这些代谢药物的酶的基因序列的多态性（通常自然变异）所致。一般而言，如果某一个体遗传两个正常的基因，其编码酶则为高活性，如果一个基因正常，另一个异常，则为中等活性，如果两个基因均异常则为低活性或无活性。

　　假设：某遗传个体对某种药物代谢酶为低活性，如果摄入某种经该酶代谢的药物时则容易出现有临床意义的药物间相互作用。目前，临床上可以检测其遗传多态性的药物代谢酶为数很少，其中包括硫嘌呤转甲基酶[13]。但是，在不远的将来，在遗传多态性基础上建立的个体化药物治疗应该是基因组学研究的第一个临床受益领域，即所谓的药物基因组学。

　　药效型药物间相互作用是指一种药物并未影响另一种药物的浓度而改变了其作用。此型药物间相互作用主要发生于某种激动剂与拮抗剂合并应用时。所幸的是临床上有显著意义的特异性药物间相互作用十分罕见，因为易于发生此种相互作用的药物往往被认为安全性较低，而被其他药物所替代。

竞争性拮抗药与药效

三、如何防止药物间相互作用

　　临床工作紧张忙碌，医师必须制订一些策略以更加安全有效地合理用药。安全用药的一个根本因素是密切关注患者正在应用的药物与新开处方药物之间是否有潜在的相互作用。首要而且也是最重要的措施就是：尽可能避免复方用药（多药同时应用）。随着用药种类的增多其临床发生药物间相互作用的潜在性亦增高。因此，必须定期审核患者应用药物的明细，尽可能减少、停用不必要的药物[2，14]；并且要特别关注患者是否自己服用非处方药物或自作主张改用其他药物。药师们可以评价已知的、正在应用药物的潜在药物间相互作用，但是他们可能并不清楚患者正在应用的所有药物。因此，一定要搞清患者应用的所有药物，才能作出正确分析、判断。

　　要善于识别那些易于发生药物间相互作用的高危个体。一般而言，高危个体包括：老年、病情危重者、HIV病毒感染者[15]。对于上述高危人群，新处方用药时一定要慎重。一定要熟悉患者所用药物的安全谱。正如前面所述，大多数药物不易发生有临床意义的药物间相互作用，但是如果所应用的药物其治疗窗很窄，或明显具有潜在的药物不良反应，则应给予密切监测。其中，能够诱导或抑制细胞色素P450的药物是重点监测对象，因为这些药物可以影响许多其他药物的代谢。

回复此楼