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流化床技术进行包衣
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流化床技术进行包衣 在制流化床技术进行包衣 在制药界固体制剂中，一些药品需要包衣，以提供要求的释放特性。薄膜包衣设备最近的发展过程中已能做到对结晶体，颗粒，至片子进行包衣，而且能达到理想的重现性。所包的薄膜衣可以是缓释或控释衣膜，掩味，肠溶，提高稳定性，或改善外观。 包衣是在一定形状的物质外面包裹上一层衣膜，以达到一定的目的。其基本过程为：当颗粒通过包衣区域时，包衣液被喷射到颗粒的表面，形成“一小块一小块“的衣膜，最终整个颗粒表面都被包裹。在整个过程中，液滴的形成，与颗粒表面的铺展，液滴相互间的接合，以及介质的蒸发，几乎都是同时发生的。随着小块衣膜连续重复地在颗粒表面的包裹，衣膜的厚度稳定地增加。 流化床设备由于其高效的干燥率而出名，用于干燥与制粒已有几十年的历史了。最近几年的发展中，由于流化床在包衣方面的适用性，如：溶液，混悬液，乳状液，及热熔融液包衣，而且被包物粒径范围很广，故被制药界看好。包衣液可通过不同的技术加入到被包物的表面。如顶喷，底喷或切线喷。对于一种给定的物质来讲，使用不同的技术，其最终的释放特性有明显区别。另外，在研制过程中，要进行处方的设计及摸索，了解这些技术的特点也是必不可少的。 用流化床设备进行包衣时，在流化过程中，所有的颗粒都悬浮在流化空气中，表面完全暴露，可以喷射各种包衣液，进行湿热的交换。流化床中，流化状态是由被流化物料的特性及设备构造而定。由于每种技术的构造不同，流化状态也不相同。 用流化床的三种技术进行包衣时：顶喷、底喷和切线喷，为了使衣膜均匀连续，都要做到尽量减少液滴的行程，即液滴从喷枪出口到达颗粒表面的距离，以减少热空气对液滴产生的喷雾干燥作用，使得液滴到达被包物表面时，基本能保持其原有的特性，尽量减少液滴内液相介质的挥发，以达到均一、理想的铺展性，形成连续、均匀的衣膜。 药界固体制剂中，一些药品需要包衣，以提供要求的释放特性。薄膜包衣设备最近的发展过程中已能做到对结晶体，颗粒，至片子进行包衣，而且能达到理想的重现性。所包的薄膜衣可以是缓释或控释衣膜，掩味，肠溶，提高稳定性，或改善外观。 包衣是在一定形状的物质外面包裹上一层衣膜，以达到一定的目的。其基本过程为：当颗粒通过包衣区域时，包衣液被喷射到颗粒的表面，形成“一小块一小块“的衣膜，最终整个颗粒表面都被包裹。在整个过程中，液滴的形成，与颗粒表面的铺展，液滴相互间的接合，以及介质的蒸发，几乎都是同时发生的。随着小块衣膜连续重复地在颗粒表面的包裹，衣膜的厚度稳定地增加。 流化床设备由于其高效的干燥率而出名，用于干燥与制粒已有几十年的历史了。最近几年的发展中，由于流化床在包衣方面的适用性，如：溶液，混悬液，乳状液，及热熔融液包衣，而且被包物粒径范围很广，故被制药界看好。包衣液可通过不同的技术加入到被包物的表面。如顶喷，底喷或切线喷。对于一种给定的物质来讲，使用不同的技术，其最终的释放特性有明显区别。另外，在研制过程中，要进行处方的设计及摸索，了解这些技术的特点也是必不可少的。 用流化床设备进行包衣时，在流化过程中，所有的颗粒都悬浮在流化空气中，表面完全暴露，可以喷射各种包衣液，进行湿热的交换。流化床中，流化状态是由被流化物料的特性及设备构造而定。由于每种技术的构造不同，流化状态也不相同。 用流化床的三种技术进行包衣时：顶喷、底喷和切线喷，为了使衣膜均匀连续，都要做到尽量减少液滴的行程，即液滴从喷枪出口到达颗粒表面的距离，以减少热空气对液滴产生的喷雾干燥作用，使得液滴到达被包物表面时，基本能保持其原有的特性，尽量减少液滴内液相介质的挥发，以达到均一、理想的铺展性，形成连续、均匀的衣膜。 流化床包衣 --顶喷-- 常用的顶喷包衣法已使用了近20年。该设备用于干燥及制粒已有40年的历史了。最初是用于维生素颗粒的类脂物的包衣。顶喷设备已成功地用于包100微米的颗粒，更小的颗粒也曾试过，但粘结不要避免，这是由于喷嘴的限制及大多数包衣的粘性造成。 包衣材料从上往下喷射到流化物料上。为了防止成团结块，颗粒通过包衣区域的速度应当相当快，而液滴必须很小，不足以将流化的颗粒成团包裹，但是又能将包衣材料粘附在被包物的表面。 液滴越细小，最终形成的衣膜越致密。 然而液滴在被包物的表面又必须保持其铺展性，不期望发生液滴介质过早蒸发。 一、基本结构 物料槽是圆锥形的，喷枪一般在最低位。底部有一筛网，预处理过的流化空气通过筛网进入料槽，随着气流量的增加，原静止的物料受到气流的推动而流化。 二、包衣及操作特点 颗粒受气流的推动从料槽中加速运动经过喷嘴，喷嘴喷入包衣液，包裹到不规则运动的颗粒表面，其方向与颗粒运动方向相反。被包的颗粒通过这一区域进入扩展室，扩展室的直径要比料槽直径要大，因此导致了气流减速，颗粒速度放慢，最后又回到料槽内。在整个过程中，颗粒如此循环往复地运动。 1. 逆向喷液-液滴的喷射方向和物料的运动方向相反。这样液滴从喷枪出口到达颗粒表面的距离就会增加，进风热空气对液滴的挥发作用加强，影响液滴粘性、铺展性，影响衣膜成形。 2. 不规则的流化状态就是混合均匀性来讲，顶喷也能很均匀，但流化状态，相对底喷或切线喷则并不均匀。流化状态是无序的、不受约束，要很好地控制每个液滴到被包物之间的运动轨迹是不可能的。 3. 包衣膜特性-可能不太均一，外观会显示出小孔或喷雾干燥形成的小颗粒。 4. 优点： 1） 批量较大-实验用可为几百克。颗粒包衣的工业化大生产，批量可达2200升。流化状态受到批量的影响。一般建议的批量：当包完衣后占满整个料槽。批量可用下列公式计算： B＝VD B＝包完衣后的批量（KG），V＝整个料槽体积（L），D＝包完衣后物料的堆密度（g/cc） 起始物料要占料槽的50%，才能保证足够流化。在这些条件下，大约可喷射100%的包衣液量（基本起始重量）。 2） 喷枪只有一个-多头喷嘴，某些情况，也可使用多个喷枪。 3） 安装简便。 4） 更换批次时，操作简单省时-当一批完成后，只要移开物料槽，更换或清洁喷嘴，确保枪头不堵塞，就可以进行下一批的包衣。 5. 缺点-适用范围窄，少量颗粒的粘连常常不可避免，特别是在粒径较小时。当粒径较大，颗粒致密时，流化状态不太好。 三、应用 1、极适用小于100微米的粉状物热熔融包衣 要形成高质量的衣膜，只有在喷液时保持物料温度接近包衣液的凝固点。此时，由于产生了粘性，物料流化就有一定的困难。顶喷物料槽是敞开式的，对物料运动不产生任何阻碍，物料可以在其中较好地流化。熔点温度小于100℃的物料可以通过仔细控制液体与雾化空气温度及物料床温度进行包衣。衣膜的质量好坏与喷射速度及冷凝的快慢有关。将物料的温度保持在接近包衣材料的冷凝温度，就会导致物料床的粘性显著增加。对于热熔融包衣，顶喷开放式的料槽比底喷要好得多。因为，底喷是通过隔圈与多孔板之间狭窄的间隙来控制流化状态，保持衣膜质量的。因此，其衣膜质量较底喷和切线喷的好。 2、能很好适用-粒径不小于200微米的颗粒：水溶性薄膜包衣，肠溶衣，物理性掩饰包衣，矫味包衣等。 3、也能适用-有机溶剂的肠溶包衣（取决于聚合物的特性）。 4、不建议使用-缓释包衣。 四、关键之处： 工艺参数：空气流量、喷嘴位置、雾化空气温度。 流化床包衣 --Wurster 底喷-- 由Wisconsin大学的Dale Wurster教授于1959年发明的底喷流化床技术，又称为Wurster系统，最初用于片子的包衣，现在该技术广泛用于对粒径小于100微米的颗粒的包衣。 底喷装置的底部装有不同开口形状的筛板。筛板的开口形状及开口率要取决于被包物的情况，开口面积最大的地方位于隔圈正下方，这样，流化空气大部份通向这一部位。喷枪安装在筛板底部中心，故在这一部位，喷枪对物料的包裹高度密集，喷枪自下而上喷液，与隔圈内物料的运动方向同向。当包衣液的雾化液滴与隔圈内颗粒接触后，液滴粘结在颗粒表面，铺展，形成衣膜。 被包的颗粒经过隔圏，在扩展室开始减速。当颗粒上升到扩展室时，多余的介质被蒸发掉，以避免造成过湿，结块。当气流速度无法推动颗粒重新落回到隔圈与料槽之间的间隙内，此处的气流量取决于外圏筛板的孔径大小及数量。此处的气流量只要能使得颗粒能向下运动，且保持失重的悬浮状态就足够了。颗粒从隔圈与料槽壁之间的区域内水平地运动到包衣区域内，形成一个运动循环，这是通过正确地调节隔圈底部与筛板之间的间距来实现的(又称为隔圈高度)。颗粒在几秒钟内通过包衣区域，完成了一个运动循环，相对于通常的顶喷技术来讲，流化状态在底喷中等到了较好的控制。 物料在底喷装置中，往复循环运动，其流化状态非常有规则，颗粒流化经过喷射液雾时间间隔有规律，液雾的铺展也很均一，形成的衣膜厚薄均匀，没有孔隙，不会象顶喷中那样，由于运动无序而造成衣膜性能不佳。 一、基本结构 1. 物料槽及隔圈-通常情况，两个都是圆柱形的，隔圈大约是料槽高度的一半。实验用设备及中试设备(直 到24＂直径)的使用单隔圈及喷嘴。大生产设备可有三个(32＂的)或七个(46＂的)与18底喷装置中同样大小的隔圈及喷嘴。 2. 多孔筛板-筛板孔的形状与分布取决于被包颗粒的粒径及密度，包片子的筛板不适合于包小颗粒。 3. 隔圏高度-一般，物料颗粒越大，隔圈高度越高。 4. 扩展高度-包片子时，不用太高，而小丸及粒子则需要较大的扩展空间。 5. 出风过滤袋-对片子及小丸包衣，只需一筛布阻隔就行，粒子则需用过滤袋，以阴挡它们进入排风管。 二、包衣及工艺特点 1. 同向喷液-包衣液的喷液方向和粒子的运动方向一致，一般情况这种运动快速、持续、均一。 2. 连续紧密的衣膜-由于包衣液是喷射在喷嘴附近运动有序的粒子表面，故液滴从喷嘴口被包物间的距离很近，形成的衣膜很好。 3、优点： 1) 衣膜质量很好-物料运动规则包衣液分布均匀，同向喷液。 2) 适用范围最广-所有衣膜：遮掩膜、矫味膜、肠溶衣、缓释衣等。 3) 批量中等，最大为500公斤。流化状态是受批量影响。隔圈外至少要有50%的体积量的未被包衣的物料，最终成品的批量可由下列公式计算： B=(πr2L-1/2nr22L)D/1000 注意：起始的小颗粒的批量可以是0.4B(或约40%的成品量 )。片子量为90%(πr2L/1000)D，包衣量达10%W/W。 如果包衣材料及被包衣物的堆密度较小，则可进行100%至150%(根据起始重量)的包衣。 4、 缺点： 1)慢-所包物料不同，可能需对机器进行改装，多孔板要更换。 2)机身高-对建筑物天花板的高度有一定要求。 三．适用 1.极适用-缓释衣、肠溶衣(特别是有机溶剂)、矫味、改善外观 2.适用-悬浮液、溶液的包裹敷层(最大量为100%-150%)。 3.不适用-粒径小于850微米的粒子的热熔包衣。 四、关键点 工艺参数：流化空气量、多孔板的结构、隔圈高度、雾化空气压力及流量。 |
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流化床包衣 --切线喷包衣-- 相对来说，这是个较新的技术，由于结构的特殊性，常用于生产高效量的药丸，也可用于包缓释、控释衣膜。 物料槽为圆柱形，底部带有一个可变速的转盘。圆盘和料槽壁上的雾化喷嘴加入到料槽内。喷嘴喷射的方向与物料流化状态的方向一致，将包衣料切线喷入料槽内。 物料在料槽内的运动呈螺旋状，均匀，有序。这是由于三个力的作用形成的：物料自身的重力，导致物料向下运动；通过间隙的向上的气流使得物料向上运动；转盘转动产生的离心力使物料向转盘周围运动，三个力的合力使得物料呈螺旋状运动。 切线喷液技术与底喷技术很相似，有三个主要的物理特点都相同： 1、同向喷液，喷嘴埋在物料内，这样液滴的行程最短 2、颗粒流化经过喷射液雾的机率均等 3、在喷液区域，颗粒高度密集 由于这些特性，故切线喷液形成的衣膜质量均一、连续，与底喷的衣膜质量完全可以媲美，已成功地用于包小于250微米的颗粒，可同时用于有机溶液或水溶液。 切线喷射技术也可适用于多种用途的包衣，如：掩味、改善外观、肠溶、控释、缓释衣膜等，可以很理想地达到包衣的目的。 喷枪：实验室设备(至500毫米转盘直径)，一般用单喷枪，中试至大生产设备(至2000毫米转盘)，一般用2至6个喷枪。 批量范围：约为1公斤到500公斤，流化状态不象其他技术那样，受批量的影响较大。工作容易大约是整个料槽的50%，最小批量是使喷嘴能整个埋在物料中，这样包衣液就不会喷到槽壁上。这个量一般是工作容量的15%到20%。如果被包物和包衣材料的密度相近，则可包400%-500%的量(基于起始重量)。 这一特性非常适合于生产高剂量药丸，即在一个小丸种外包上物料：喷射含有药物和粘合剂的水或有机液；喷射含药物的水或有机溶剂混悬液；或喷射水或有机溶液的粘合剂，并将药物粉末加入到丸种外。不同技术的选择取决于几个因素，包括药物的可溶性及稳定性。另外，对于混悬液及粉末的包裹敷层，则必须注意：药物一定要微粉化(小于10微米)，以提高药物收得率及最后表面的平整光滑性，最终的小丸在粒径分布范围上良好，如果起始的丸种粒径分布很窄。一般是使用糖丸或规则的结晶体。 切线装置的参数主要是转盘间隙宽度，转盘构造的特点及转动速度。通过间隙流化空气的速度控制了物料滚动的速度。在溶液或混悬液包裹敷层中，间隙一般较宽，使用较高的气流量，以提高干燥能力。另一方面也可提高喷液速度。当喷射粘合剂，同时又加入粉末时，间隙一般较窄气流量及温度也较低这种情况下，粘合剂帮助所加的粉末粘附在物料的表面。 如上所述，切线喷可作为一个生产致密颗粒的制粒机。相比于普通流化床讲，转盘的表面光滑或有多种规格小突块，使得在高速运转的过程中，产生较大的机械摩擦力，因此，生成颗粒比常用的流化床制得的颗粒要致密约50% 当包裹敷层或包衣时，转盘表面要光滑，选择一个合适的转速(一般低于制粒一半的速度)，使得颗粒运动快速而均匀。 不足之处：颗粒受到的机械摩擦力很大，不适于脆碎的物料。 薄膜包衣基本原理 在三种流化床技术中，包衣液的均匀分布，为了防止水或有机溶剂对粒芯的渗透所需的蒸发效率，都是相同的，但是每种技术都有其局限性，是不能等同的。有必要简单地介绍一下包衣的基本原理，一般的操作过程及物料的变化。 在固体物外面包上一层衣膜，是复杂的，如果物料仅通过包衣区域一次的话，物料外不可能包上一层完整的衣膜，而是要靠多次这种过程，才能在物料外覆盖上一层完整的衣膜。 一般情况，流化床包衣过程中所用喷嘴为双头喷嘴：液体依靠一个低压运输，通过雾化空气剪切成细小液滴。这种类型的喷嘴相对于液压喷嘴来讲，能更好地控制液滴大小及分布，特别是在喷射率较低的情况下，然而，用于雾化的空气同时了蒸发了包衣溶剂，导致液滴粘度增加，当与被包物接触后，不利于铺展及连接。另一个影响液滴粘度的是液滴出喷嘴口到达被包物表面所经过的距离，途中要受到最初蒸发介质的影响(即流化气体)，问题是当使用有机溶剂时，由于有机溶剂比水的蒸发热要低得多，那么，液滴中的包衣材料(聚合物)的粘度就会有较大的变化。在这种技术中，喷嘴的定位都是尽量缩短液滴的行程。 工艺的变化 工艺最显著的变化是所选用的技术。对于每种技术来，其中的主要参数是相同的。 包衣介质蒸发的快慢能显著地影响衣膜的质量。在有机溶液或水溶液系统中，流化空气量，温度及湿度是变化参数中的三个因素。由于流化空气量影响了颗粒的速度，及流化状态，因此，批与批之间要保持一致。水溶包衣液的干燥效率受到流化气体的温度及湿度的影响。如果对热敏聚合物使用较低的进风温度，那么由于季节气候的变化，干燥效率就会有变化。 一种水溶性的热塑聚合物要求的进风温度不能超过37℃。假设在两个实验中，流化空气量及喷液率都相同。 第一次：外界空气条件：80℃干球温度；5℃湿球温度；1℃露点，相当于每公斤干空气有4克水。 第二次：外界空气条件：26℃干球温度；22℃湿球温度；20℃露点温度，每公斤空气中有15克水。 空气加热到37℃时，大约每公斤空气中有42克水。在潮湿的夏季，例如第二次，干燥能力受到了明显的影响。喷射率只能大大下降，否则就会发生粘连。空气的湿度必须很好地监控，以便重复大生产。 * 蒸发 1.流化空气量 2.流化空气温度 3.流化空气湿度 *包衣液喷射率 1.包衣液浓度 2.喷液率 *液滴大小 对于有机溶剂来讲，由于溶剂易挥发，则必须选择较低的流化空气温度。随着湿度的增加，在给定的干球温度下，湿度较大时，变化最大是焓的增加，它决定了蒸发率。另外，如果湿度太高，在包衣区域溶剂的蒸发冷却会局部降低空气温度，当降低到低于露点温度时，导致了水凝聚在物料的表面。如果衣膜与水不溶，则衣膜会受到破坏，不能达到预期的要求。 我们建议保持流化空气的温度一致，但不要求去掉所有湿度。事实上，在一些有机溶剂包衣过程中，一定量的湿度对于消除静电是有帮助的。静电往往会在颗粒表面被完全包裹后产生。 包衣的均匀性是颗粒快速周期运动或是颗粒多次被喷上包衣液的结果。喷液率是由溶液的浓度来决定的。由于包裹小颗粒所需包衣液量相当大，因此都希望用高浓度的包衣液，以缩短包衣时间。但是随着浓度的增加，液滴的大小及喷液情况就会受到影响，有可能衣膜不会达到预期的要求，也可能会发生细小颗粒粘连。 喷液率取决于三个因素：1.气流量，2.所用包衣材料的粘连性，3.颗粒经过包衣区域的速度。在大多数包衣系统中，流化空气可调性是很大的。喷液率受限制的因素一般是包衣液的粘性，当包衣液从液体向固体转变时，粘性会发生变化。在流化床工艺中，被包颗粒悬浮在气流中，然而会发生颗粒与颗粒，颗粒与机器之间碰撞。如果两个颗粒碰撞，而刚好被喷上了包衣液，则在它们之间会产生液桥。如果形成的这一结合体(随着颗粒的减小，结合体会变小)，由于包衣材料的粘性，其结合力不能被破坏，那么这种结合力就会被保存下来，形成结块。 包衣液滴的大小应根据被包颗粒的大小来选择，雾化气体量及压力决定了液滴的大小。气体量及压力越高，则液滴越小。包片子时不需要较高的雾化空气量及压力，但对于小颗粒(250微米或更小)，那么要选择较高的压力及气体，使得形成的液滴较少，以避免颗粒接触点形成液桥，产生粘连现象。 液滴的大小也是由包衣液的特性来决定的。例如粘度及液表张力。每种包衣材料或处方，在相同的雾化压力及气量下，其液滴大小都相同。鉴于这个理由，液滴大小都是根据经验来选择的，而不是通过纯粹的数学上的概念来决定。一些喷嘴制造厂家有液滴大小直方分布图，以帮助了解当使用不同材料时(通常是水)喷嘴的能力。 所有这三种技术(顶喷，底喷及切线喷)一般都是使用包衣区域颗粒分布最密集，因而减少了液滴的行程，为了提高喷射率，可以提高颗粒的流动速度，使得颗粒能较快地通过包衣区域。而同时仅被喷射少量的包衣液。为了明显地提高喷射率，可以增加喷嘴数。在中试及大生产设备中，顶喷装置使用多头喷嘴。底喷装置使用多个隔圈与喷嘴，而在切线喷装置中作用多个喷枪。 |
2楼2006-05-12 22:25:14
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fangfeng1979
至尊木虫 (正式写手)
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