| 查看: 496 | 回复: 5 | |||
| 当前主题已经存档。 | |||
[交流]
阿德福韦酯治疗慢性乙肝进展
|
|||
|
目前全球至少有3.5亿人感染乙型肝炎病毒(HBV)。乙型肝炎治疗成功的关键在于是否可持久抑制病毒复制。α-干扰素有抗病毒和免疫调节作用,效果明确,但其停药后的持续应答存在问题,且较多的不良反应及注射疗法限制了其临床应用。核苷(酸)类似物由于抑制病毒效果好,不良反应少,服用方便,日益受到人们的重视。拉米夫定在临床上的成功应用,更让我们看到了核苷(酸)类似物的前景。但拉米夫定所带来的HBV DNA耐药变异问题也日益突出。而阿德福韦酯(ADV,贺维力)的出现为解决慢性乙肝的抗病毒治疗提供了新手段,并且为拉米夫定的耐药处理提供了新策略。 一、阿德福韦酯的药理学 阿德福韦酯是一类新的用于治疗慢性乙肝的口服核苷(酸)类制剂,可抑制HBV DNA复制。研究显示,在HBV DNA多聚酶基因上含拉米夫定耐药突变的HBV变异株,对ADV敏感。在含这类基因的患者体内,ADV也显示了抗HBV DNA作用。ADV口服10 mg后的生物利用度为59%,达血药峰浓度(Cmax)的中位时间为1.75小时,安全性较好。体外研究显示,ADV不抑制人类CYP450同工酶,因此与其他药物发生相互作用的可能性较小。中、重度肝脏损伤患者的药代动力学与健康受试者相似,因此此类患者无需调整剂量。ADV是通过肾脏以原型排泄的,在肾功能异常患者中药代动力学参数不一,需调整剂量(表1)。12~18岁患者ADV的药代动力学与成人的相似,12岁以下患儿的使用剂量则有待进一步临床研究确定。 二、阿德福韦酯治疗 慢性乙肝(48周)的疗效 通过对ADVⅡ、Ⅲ期临床研究的分析,尤其是对ADV治疗慢性乙肝患者在病毒学、生化学、组织学等各项应用指标的分析,现已明确ADV对慢性乙肝的治疗作用。 ADVⅡ期临床研究对剂量问题进行了探讨(研究404、412、413)。研究结果显示,ADV可有效地抑制HBV DNA复制,其最高耐受剂量可达125 mg/日,而ADV10 mg/日和30 mg/日被认为是可以接受的有效剂量。根据临床研究412提供的病毒代谢动力学资料,研究437选择ADV10 mg/日和30 mg/日作为HBeAg阳性慢性乙肝患者的单药治疗剂量;研究438则选择10 mg/日作为HBeAg阴性慢性乙肝患者的单药治疗剂量。而Ⅱ期临床研究表明,ADV30 mg/日与10 mg/日相比抗病毒活性相似,但大剂量的肾毒性危险升高,因此ADV被正式批准用于慢性乙肝的治疗剂量为10 mg/日。 在ADV单药治疗慢性乙肝的临床研究中,无论是在HBeAg阳性组(研究437),还是在HBeAg阴性组(研究438),48周的报告均显示,ADV治疗慢性乙肝有效。以下从病毒学应答、生化应答和组织学应答等方面进行分析。 1. 病毒学应答和生化学应答 ADV组治疗48周时与安慰剂组相比,HBV DNA下降较为明显,HBV DNA下降的中位数在HBeAg阳性组达到3.57log10 拷贝/ml,而HBeAg阴性组达到3.91log10 拷贝/ml;安慰剂组仅为 0.55log10 拷贝/ml和1.35log10拷贝/ml,两组相比有显著差异(P均小于0.001)。此外,在HBeAg阳性组HBeAg的阴转率为24%,血清转换率达12%,均高于安慰剂组。随着ADV用药时间的延长,HBV DNA持续下降,在HBeAg阳性组,HBeAg的阴转率和血清转换率均有所提高。在HBV DNA下降的同时,48周时ADV组ALT的复常率较安慰剂组明显升高,两者相比有显著差异(P<0.001)。 研究437显示,在肝脏细胞中HBVcccDNA水平下降,ADV组下降的中位数为0.80 log10拷贝/ml,而安慰剂组无明显下降(P<0.001)。 2. 组织学应答 48周时ADV组患者组织学改善情况明显好于安慰剂组。这种情况在HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中一致。 有资料表明,ADV在治疗HBeAg阳性和HBeAg阴性代偿期慢性乙肝时,可改善肝脏炎症坏死和纤维化,显著持续地降低HBV DNA水平,使ALT复常,部分HBeAg阳性患者发生HBeAg血清阴转及转换。 三、阿德福韦酯长期治疗慢性乙肝的疗效 以HBeAg阴性慢性乙肝患者接受治疗48周时作为基线,延长疗程至96、144、192和240周,其ALT复常率分别为72%、67%、75%和69%;HBV DNA阴转率(<1000 拷贝/ml)分别为71%、77%、78%和67%(图1);Ishak纤维化评分改善,192周与240周分别为55%和71%。HBeAg阳性患者随疗程的延长,疗效逐年提高。HBV DNA在第48、96和144周的阴转率分别为28%、45%和56%;ALT复常率分别为58%、71%和81%;HBeAg血清转换率分别为12%、29%和43%。该结果说明,阿德福韦酯长期治疗可持续抑制病毒,疗程越长疗效越持久、显著(图2)。 四、阿德福韦酯治疗YMDD变异乙肝患者的疗效 ADV对乙型肝炎病毒野生株在体内外均有良好的抗病毒作用。体外研究表明,在HBV DNA多聚酶基因上含对拉米夫定相关耐药突变的变异株(L180M、M240V/I、L180M+M204V、V173L)均对ADV敏感。 20904研究是一项为期52周和104周的研究,目的是评价40例拉米夫定耐药的代偿慢性乙肝患者单用拉米夫定和加用ADV的疗效和安全性。结果显示,92%的患者HBV DNA在52周时发生下降,下降的中位数为4.6 log10 拷贝/ml,较对照组有显著差异;ALT复常率为53%,显著高于拉米夫定组。基线HBeAg阳性患者中30%HBeAg转阴,4%发生了HBeAg血清转换。在104周时,HBV DNA<200 拷贝/ml的患者比率与ALT复常率分别为53%和49%。ADV单药治疗与ADV联合拉米夫定的疗效相似,证明对拉米夫定耐药的患者继续使用拉米夫定,抑制病毒的作用将很微弱。因此,ADV治疗HBV野生株与拉米夫定耐药变异株有效。 HBV/HIV合并感染的患者在使用拉米夫定后会很快出现耐药(4年时高达90%),而ADV对这类患者治疗48、96、144、192周后,可分别降低HBV DNA 3.9、4.8、5.6和5.6log10拷贝/ml。肝移植前后对拉米夫定耐药人群进行的研究显示,ADV治疗48周后,HBV DNA下降的中位数分别为4.1log10 拷贝/ml和4.3log10 拷贝/ml。 以上资料表明,ADV治疗拉米夫定耐药患者肝功能代偿期或失代偿期均有显著疗效。应用ADV可延长HIV患者抗HBV的治疗周期,为患者赢得了接受抗HIV治疗的时机,并能提高肝移植后患者的生存率。 五、安全性和耐药性 1. 安全性 Ⅲ期临床研究安全性分析显示,ADV不良事件发生率在代偿性肝病成年患者中与安慰剂组相似,并且在随后48周的随访中,严重不良反应发生率亦与安慰剂相似。停用ADV后,25%的患者肝炎加重,但通常为自限性,代偿期肝病患者发生失代偿的危险不增加,但相同情况发生于失代偿肝病患者则较危险。因此建议患者在停用ADV后,至少应密切观察6个月。ADV10 mg/日被认为是安全剂量。阿德福韦相关肾毒性的定义是:血清肌酐比基线值升高≥0.5 mg/dl,或血磷<1.5 mg/dl。ADV全球Ⅲ期临床研究中的492例患者接受了109周的治疗,其中2例出现血清肌酐升高>0.5 mg/dl,无1例血磷降低。在连续治疗5年的HBeAg阴性患者中,不足1%的患者发生血磷<2.0 mg/dl,仅3%的患者血清肌酐较基线升高>0.5 mg/dl。因此ADV10 mg/日长期治疗安全性良好。对于肾功能异常的患者可根据表1调整用药剂量,并且治疗期间应定期监测肾功能,尤其是血清肌酐和血磷的变化。 2. 耐药性 大规模临床研究显示,在治疗HBeAg阳性和阴性慢性乙肝过程中,ADV发生耐药变异较晚,且发生率低。目前发现的变异类型中,rtN236T和rtA18V变异与ADV的耐药有关(图3)。体外研究发现,rtN236T变异可致HBV对ADV的敏感性降低4~14倍。ADV抑制50%病毒DNA复制的浓度(IC50)升至1.49,是野生株的7.5倍。在HBeAg阳性患者中,ADV治疗3年的累计基因耐药变异率为3.1%,而在HBeAg阴性患者中1、2、3、4、5年累计基因耐药变异率分别为0、3%、11%、18%、28% 。由于ADV研究中对所有HBV DNA阳性(>1000拷贝/ml)患者进行了基因耐药检测,并未排除初始治疗应答不良的患者。因此目前看来,ADV长期治疗的耐药发生率低不仅得到证实,而且其耐药数据更可信。其他体外研究显示,与ADV耐药相关的rtN236T、rtA18V变异的HBV DNA对拉米夫定敏感,但其敏感性降低了2~3倍。我们建议,对ADV耐药或变异的患者,可考虑采用拉米夫定及其他核苷(酸)类似物继续治疗。(参考文献从略) 链接:http://www.cmt.com.cn/article/060511/a0605111601.htm |
回复此楼» 猜你喜欢
中山大学附属第八医院招收2025级硕士研究生
已经有12人回复
-
求购HIB-1B细胞
已经有2人回复
-
微生物学论文润色/翻译怎么收费?
已经有51人回复
-
中山大学附属第八医院-张慧东团队招收2026级保研硕士研究生
已经有15人回复
-
中山大学附属第八医院-张慧东团队招收2026级推免研究生
已经有7人回复
-
兰州大学招收2026级硕士研究生(中山大学联培）
已经有6人回复
-
中山大学-兰州大学联合招收2026级博士研究生
已经有15人回复
-
中山大学 张慧东团队 常年招收 博士研究生
已经有13人回复
-
中山大学 张慧东团队 常年招收 硕士研究生
已经有14人回复
2楼2006-05-12 20:05:44
1
 |
3楼2006-05-13 01:01:24
0.5
 |
4楼2006-05-15 19:10:54
0.5
| 谢谢分享 |
5楼2006-05-15 19:19:25
6楼2006-05-15 19:37:29
