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gaoshandian1金虫 (小有名气)
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细胞因子治疗
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浙江大学医学院 杭州 310006 摘要：细胞因子是细胞间一类独特的调节蛋白，在启动、维持和调节免疫稳态及炎症反应过程中起到重要的作用。事实上，患者体内细胞因子的改变是疾病状态的有效指示。由于功能的多样性，包括在许多疾病中调节和影响细胞功能，这些分子和他们的受体、信号转导路径成为很有希望的治疗靶点。治疗性的细胞因子注射，细胞因子的功能修饰，或基因操作，正运用于很多的感染性疾病，自身免疫性疾病，免疫功能缺陷的AIDS患者和肿瘤患者。 关键词：白介素，单克隆抗体，自体疫苗，炎症 简介 细胞因子并非恒定分泌的。事实上，细胞因子通常在刺激后产生，由各种类型的细胞分泌，不同的细胞因子可以有部分相同的功能。他们在极其微小的浓度就可以发挥相当大的效应，并且对于不同的靶细胞具有不同的效应（多效性）。一个细胞分泌的细胞因子可以在小范围作用与自身（自分泌）或作用与其他细胞（旁分泌），因而提供了一种细胞间相互交流的方式。 因为白介素有共同的结构特征，因此可以把细胞因子用"家族"归类，而今在细胞因子受体的基因克隆和特征方面的最新进展有可能根据其共同结构把细胞因子受体归于四个基本家族。这些受体大多数形成异二聚体，也有些形成同二聚体或异三聚体。有趣的是，许多多链受体形成亚家族，其中所有成员的一条链结构是相同的。由于功能的多样性，包括在许多疾病中调节和影响细胞功能，这些分子和他们的受体、信号转导路径成为很有希望的治疗靶点。 对于免疫和炎症反应中细胞因子作用的研究进展已经促进了以细胞因子为基础的治疗的发展。以有研究的治疗包括阻断/抑制或恢复特异性细胞因子的功能。有各种各样的方法来操作细胞因子的功能达到治疗的效应。细胞因子已有被克隆并用重组的方式生产，重组的细胞因子和受体分子被融合到人类IGg的FC片段或球蛋白以达到稳定并增加血浆半衰期。自然的和合成的拮抗蛋白已经被克隆或生产，干扰配体/受体的效应。通过基因治疗输送的细胞因子和反义寡核苷酸治疗也在被评估。最近，最有用的细胞因子治疗方法是用单克隆抗体阻断或中和细胞因子的活性。通过移植鼠的CDR至人IGg的FC片段，鼠抗人特异性细胞因子的单抗已经被人化。完全的人抗细胞因子单抗已经在临床应用中得到证实。 阻断炎症性细胞因子的药物，例如肿瘤坏死因子（TNF-α），是临床应用已得到证实的最成功的治疗手段。在风湿性关节炎（RA）患者中，60-70%在用抗TNF-α治疗后疾病症状得到缓解。TNF-α受体和IL-1Rα拮抗剂的融合蛋白也常规运用于RA的临床治疗。很明显，TNF-α阻断剂较之IL-1拮抗剂或阻断剂更为有效。用TNF-α和IL-1阻断剂或拮抗剂的治疗范围现在包括其他的炎症性疾病。在治疗炎症性自身免疫性疾病中以炎症性细胞因子为靶点的治疗方法已经很丰富，成功发展了很多在多种临床条件下针对细胞因子/细胞因子受体，例如IL-6、IL-8、IL-18和IFN-α的单克隆抗体。 另一种已经成功运用的细胞因子治疗方法是用重组细胞因子。IL-2已经运用于肿瘤，各种不同来源的TNF用于病毒感染和肿瘤的治疗，IL-11用于化疗后的血小板减少症，IFN-α用于肿瘤和骨质疏松，IFN-β用于多发性硬化症。在一些临床病例中重组细胞因子的治疗也有不成功的。重组IL-10在很多的病例中疗效并不大于副作用。但是这种强有力的免疫抑制剂仍然可能有免疫治疗作用。重组IL-12也可能诱导可逆性的副作用。 细胞因子治疗中的自体疫苗策略 自体细胞因子的疫苗打开了治疗由于过度产生一些细胞因子而引发的慢性疾病的新的可能性。对于自身抗原的耐受性能够由与自身抗原物理特性相似的异体抗原所克服。这一概念最初是由激素例如牛黄体生成素和人绒毛膜促性腺激素所证实，然后扩展至细胞因子。最近，VanSnick小组用化学方法把鼠IL-9和IL-12与卵白蛋白结合产生强免疫原性的复合物，在被免疫的鼠中引起细胞因子功能的完全抑制。细胞因子治疗潜能中更重要的是我们和VanSnick小组合作的发现，IL-9免疫的鼠表现出对皮下利什曼病持续性的抗性，IL-12免疫的鼠能预防实验性的自身免疫性疾病脑脊髓膜炎（EAE）。把鼠TNF-A蛋白融合到卵白蛋白辅助序列或包含破伤风毒素序列的DNA插入IL-5编码的DNA接种鼠，可以得到相似的结果。后一实验对于关节炎和哮喘的病理性特点有明显的抑制效应。 在过敏反应和哮喘中针对IL-4和IL-13 过敏反应是免疫系统对于应激的生产反应，大多数人能够耐受。大多数免疫反应由TH2依赖的免疫机制诱导。其特征包括对于抗原的迅速反应，典型的在几分钟之内即可发生，在疾病过程中包含了几乎或是所有的Th2类分子，（如：IL-4，IL-5,IL-9,IL-13）,因此成为细胞因子治疗的潜在靶点。在最初和抗原接触后（致敏阶段），在一型变态反应中，几分钟之内即可出现症状（效应期），这一类型包括常见的反应，如花粉热，食物过敏，家居粉尘微粒的过敏，动物毛发，昆虫的刺及其他。过敏性哮喘是一个复杂的疾病，其特征为局部和系统性的过敏性炎症，伴随着慢性的肺嗜酸性粒细胞增多，血清的IGE水平增高引起肥大细胞的活化，呼吸道重建，可逆性的气道阻塞。哮喘的症状特别是气促，主要是和呼吸道阻塞相关，由于窒息，可能造成死亡。在哮喘中引起气道阻塞的主要原因是气道的高反应性增加，和黏膜杯状细胞的高分泌状态。IL-4是体内和体外诱导TH2类反应的关键因子。但是最近我们和其他人的研究发现，在缺乏IL-4或其受体时，仍然能发生TH2类细胞的分化，因此对IL-4在体内诱导TH2作用的分化提出了质疑。除了这些，IL-4在过敏反应中的重要地位在大多数应用OVA作为致敏原的鼠模型中得到证实。事实上，缺乏IL-4介导的功能，或者通过阻断IL-4或其受体，或者通过基因操作，OVA致敏鼠都表现出AHR，嗜酸性细胞炎症反应，IGE产生及肥大细胞反应的下降。许多有冲突性的数据集中于IL-5在过敏性哮喘中的作用，尽管它的已经明确的作用是嗜酸性细胞的分化因子，而且临床上针对IL-5治疗哮喘取得的效果并不尽人意。特异性IL-9单可隆抗体已经运用于哮喘的临床一期实验中。直到1998年我们和其他的研究小组揭示IL-13是决定哮喘表型的关键细胞因子，在小鼠中直接诱导了杯状细胞的高反应和气道的AHR才把其作用包括在内。这些结果促成了IL-13是治疗哮喘的一个极有希望的靶点的讨论，从而将三个药物引入临床I期的研究。我的研究小组参与了建立几个细胞类型特异性的鼠基因敲除模型，以进一步明确IL-4和IL-9在感染性和过敏性疾病中的作用。 展望将来 在RA中以已知功能的特异性炎症因子为治疗靶点的良好疗效已经证实细胞因子治疗改善疾病的合理性。在炎症中针对细胞因子治疗的成功开创了治疗炎症性疾病的新途径，更多的炎症因子的单克隆抗体如IL-6可能被用于临床。细胞因子治疗已经取得了一定的成功，并且当疾病的发生机制相对简单，并与细胞因子相关时，会取得更大的成功。但是由于细胞因子本身的复杂性，在复杂性疾病中难以得到理想效果。可能将来复杂性疾病的治疗方向是同时激活或灭活多个细胞因子，例如在哮喘中同时灭活IL-4，5，9，13。随着最近的IRNA的研究发展，siRNA有可能达到这个目标。 (图表略） ------------------------ Ann. N.Y. Acad. Sci. 1056: 16-29 (2005) 全文下载 |
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