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[交流]
哮喘控制观念演变和COPD药物治疗原则
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编者按 2006年3月27日,在世界卫生组织(WHO)于中国北京举行“全球抗慢性呼吸疾病联盟(GARD)”启动仪式前夕,阿斯利康中国公司举办了一次“哮喘与COPD管理进展”论坛,邀请了参加该会议的ARIA和GARD主席、法国著名哮喘专家Jean Bousquet教授和荷兰莱顿大学医学中心肺科的Klaus F. Rabe教授,在中华医学会会长钟南山院士主持下,分别作题为“The Evolution of Asthma Control”和“COPD: Principles of Pharmacotherapy”的报告,与来自全国呼吸领域的100多位专家进行了哮喘与COPD管理进展的交流。本报记者对报告要点进行了总结。 哮喘控制观念的演变 Jean Bousquet教授介绍了近三十多年哮喘治疗观念的历史演变,指出当前哮喘治疗策略要从“根据严重程度进行治疗”转为“根据控制情况进行治疗”。 哮喘治疗模式的变迁 1975年研究者发现,哮喘病人接受变应原支气管激发后,一秒钟用力呼气容积(FEV1)下降,但吸入短效支气管扩张剂沙丁胺醇后FEV1很快回升,因此认为,支气管哮喘的原因是支气管平滑肌痉挛。1980年以后,研究者发现哮喘病人的支气管黏膜上皮脱落、基底膜破坏、黏膜下嗜酸细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润,支气管哮喘的炎症学说逐渐占主导地位。1991年以后更多研究显示,哮喘病人的气道存在基底膜增厚、黏膜下胶原组织沉积、平滑肌细胞增生等组织改变,因此认为哮喘是一种气道重塑性疾病。 与此相对应的是,随着哮喘发病机理的不断明晰,哮喘治疗模式也不断演变(表1)。以中度未控制哮喘为例,在1980-1985年期间,一线治疗为吸入性短效β2受体激动剂(SABA),未控制者才加用吸入性皮质类固醇(ICS)。1985-1990年期间治疗模式发生了根本性变化,一线治疗以ICS为主,仍未控制者加用SABA。有一项研究发现,使用大剂量ICS治疗者较少退出研究,因而在1989年以后,ICS一线治疗无效者加大ICS剂量。1997年Pauwels等发表的一项研究显示,在使用布地奈德治疗的哮喘病人中,使用较大剂量者(800 μg)每年急性加重次数(无论是重度还是轻度急性加重),都少于使用较低剂量者(200 μg),联用长效β2受体激动剂(LABA)福莫特罗者急性加重次数进一步减少。因此,在1997-2003年期间,哮喘一线治疗演变为ICS加LABA,仍未控制者考虑加大ICS剂量并加用白三烯受体拮抗剂(LTRAs)。从2004年起,ICS与LABA的复合制剂成为一线治疗,仍未控制者可加大ICS剂量,加用LTRAs和omalizumab。在这种治疗越来越被认同之际,LABA的安全性问题也受到广泛关注。 LABA的安全性 2005年11月18日,美国食品与药物管理局(FDA)发布卫生公告,告诫医师和病人LABA有增加严重哮喘发作和死亡的危险。FDA是根据一项为期28周的沙美特罗多中心哮喘研究试验(SMART)资料提出上述警告的。该研究中期分析(共纳入26355例病人)的结果显示,在常规治疗基础上接受沙美特罗治疗的病人与哮喘相关的死亡危险是安慰剂组的4.4倍(死亡比例为1例 /700人年),因此该研究提前结束。但进一步分析发现,SMART研究纳入了大量未控制的严重哮喘病人(过去1个月中住过ICU者比例>25%),大多数死亡的病人为没有使用ICS者、非洲裔美国人和经济地位差的人。因此,单纯LABA不能作为治疗哮喘的一线药物,而是必须与ICS一起使用。 哮喘控制的定义 1995年WHO提出了全球哮喘创议(GINA),制定了哮喘治疗指南。1998年GINA对哮喘进行分类,根据哮喘严重程度分阶梯治疗。GINA提出的哮喘治疗目标是哮喘的控制。 过去判断哮喘治疗的临床转归经常采用单项临床指标如FEV1、PEF来评估哮喘严重程度和哮喘是否控制,并指导治疗决策。但单项终点可能高估真实的哮喘控制。最近发布的指南如BTS/SIGN和GINA都开始强调整体考虑病人全身情况的重要性。对于综合转归指标,我们不仅要关注哮喘的良好控制率,也要关注哮喘的不良控制率,既要增加哮喘的良好控制(完全控制)率,还要降低不良控制(急性加重)率。 在过去,GINA指南虽然提出了所有哮喘病人的目标是哮喘控制,但并没有根据哮喘控制情况而是根据病情严重程度做出治疗决策。这种基于病情严重程度进行的治疗模式,在临床实践中由于工作繁杂而不易实行。GINA方案虽然已经推行多年,但达标率仍然很低。这种局面是否有可能发生改变呢?信必可维持和缓解疗法(Symbicort Maintenance And Reliever Therapy,SMART疗法)可能是改善哮喘控制的一种解决方案。 SMILE研究显示SMART疗法可能是哮喘控制的最佳方法 信必可(布地奈德/福莫特罗粉吸入剂)是一种使用方便的新型治疗装置,一个吸入器同时含有具抗炎作用的ICS布地奈德和兼有LABA和SABA作用的福莫特罗。病人只需一支信必可就可同时做到常规每日维持治疗和急性症状按需吸入缓解治疗。这种兼有抗炎、短效和长效支气管扩张三方面作用的治疗装置可以使病人避免传统治疗中必须同时具备多个吸入器的情况,使病人很容易地根据自身哮喘控制水平立即调整用药,最大程度地进行哮喘自我管理,避免了哮喘控制不良病人过度使用缓解药物而抗炎治疗不足的问题。 SMILE研究评估了信必可每天2次常规治疗基础上,以特布他林、福莫特罗或信必可作为急性症状缓解药物时,哪种方法有最佳疗效。所有病人在导入期都使用信必可治疗。每组病人1100多例,研究时间为1年,主要终点是至第一次严重急性发作时间。结果显示,信必可组的事件数最少(图1),所有疗效指标均显著优于其他两组。有关不良事件、严重不良事件和死亡事件的安全性情况,所有治疗组之间没有显著差异。 该研究显示,在使用信必可维持治疗的病人中,缓解药物由SABA改为具有速效作用的福莫特罗,可减少重度急性发作的次数,但不能减少缓解药物的使用,也不能减轻症状。而缓解药物改为信必可时,不仅可进一步减少重度急性发作次数,而且还可减少缓解药物的使用及症状(这是按需使用单纯LABA时未观察到的效果)。SMILE研究证实,同时按需使用LABA和ICS可提高使用固定剂量信必可治疗时的疗效,并可减少总ICS用量,能被病人良好耐受。 总之,哮喘控制的观念是不断演变的。根据哮喘严重程度制定哮喘治疗方案的模式在操作上存在难度。在信必可维持治疗基础上按需使用信必可的疗法(SMART疗法)可能是达成哮喘控制的良好策略。 表1 不断演变的哮喘观念:中度未控制哮喘的治疗 一线治疗 仍未控制 1980-85 SABA 加 ICS 1985-90 ICS 加SABA 1989-92 ICS 增加ICS剂量 1992-97 ICS 增加ICS剂量 考虑增加 LABA 1997-2003 ICS 考虑增加 ICS 加LABA ±LTRA 2004- GOAL / OPTIMA 大剂量增加 ICS LTRAs, omalizumab |
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