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yangzeng金虫 (著名写手)
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肿瘤化疗辅助用药研究进展 （3）
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四.双膦酸盐骨转移在晚期恶性肿瘤中颇为常见，常导致病人出现顽固性疼痛、功能障碍、病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症等一系列问题，严重影响患者生活质量。对骨转移患者的治疗，目前临床上除了常规的抗肿瘤治疗（化疗、放疗、同位素治疗）外，双膦酸盐类药物也是常用的药物之一。肿瘤骨转移主要是破骨细胞的骨吸收，大多表现为溶骨性病变，即使是成骨性骨转移也是首先由破骨细胞通过破坏骨表面准备位点，为成骨细胞提供构建肿瘤的基础。骨转移剧烈疼痛是由于肿瘤相关因子释放使破骨细胞活性增高，形成溶骨性骨质破坏，肿瘤分泌前列腺素、乳酸、白介素II及肿瘤坏死因子等一些疼痛介质及肿瘤侵犯骨膜、周围神经、软组织所致，其中破骨细胞的激活起了关键的作用。1.药理作用双磷酸盐是内源性的焦磷酸盐类似物，以一个碳原子取代了中间的氧原子。这种碳原子的取代使该化学物能够抵抗水解，并允许另外两条不同结构的侧链的连接。其中一条侧链通常包括部分羟基，可使钙离子晶体与骨质无机物高度亲和，另一条侧链的差别使不同的双磷酸盐抗骨吸收的能力不同。新一代双磷酸盐类药物，如Ibandronate和Zoledronate比起老的同类药物，如Etidronate其作用强10000至100000倍。双磷酸盐与骨有高度亲和力，并能优先被转运到骨形成或吸收加速的部位，一旦沉积到骨表面，就会被具有破骨作用的破骨细胞摄取。它能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，因此，能阻止肿瘤引起的溶骨性病变、减少骨吸收、减轻疼痛及由骨转移所致的高钙血症及其它并发症。目前还认为肿瘤细胞导致骨质破坏，而破坏的骨质释放的细胞因子或生长因子又能刺激肿瘤细胞的活性和生长。双膦酸盐类药物能阻断这种作用，减慢骨转移的发生和发展，并可导致某些肿瘤细胞的死亡。双磷酸盐对骨质疏松症也有一定疗效。2.临床应用世界各地有7种双磷酸盐类药物在不同情况下应用（见表2）。表2 不同类型的双磷酸盐通用名 专用名 相对强度* 目前状况Etidronate Didronel （公司名） 1 FDA-O（PO）Clodronate Bonefos 10 FDA-HC（氯磷酸钠） （骨磷） 正在进行已完成III期研究Tiludronate Skelid 10 FDA-OPamidronate Aredia 100 FDA-B&MM(IV)（帕米磷酸钠） （阿可达） FDA-HC(IV)Aledronate Fosamax 1000 FDA-O(PO)（阿伦磷酸钠） （固邦）Ibandronate Bondronat 10000 已完成III期研究（帮助力）Zoledronate 100000 正进行III期研究缩写：FDA-，FDA批准用于；O，绝经后骨质疏松症；PO，口服；HC，高钙血症；B&MM，有溶骨性病变的乳腺癌和多发性骨髓瘤*与Etidronate的相对强度第一代双膦酸盐类药物羟乙膦酸钠（Etidronate）、氯屈膦酸钠（Clodronate骨膦），第二代双膦酸盐类药物帕米膦酸钠（Pamidronate 阿可达、博宁），大量的临床研究表明这类药物在改善乳腺癌、肺癌、前列腺癌骨转移和多发性骨髓瘤患者的疼痛、控制病情、预防骨转移的并发症和提高生存质量方面起了较好的作用。第一代双膦酸盐类药物不宜长期使用，现已逐渐被疗效更强、在骨矿化上无副作用的第二代双膦酸盐类药物所替代。第三代双膦酸盐类药物Bondronat（Ibandronate 帮助力）在国外已上市，它能显著降低恶性肿瘤骨转移的高钙血症，降低尿钙的吸收，并可增加骨矿密度，减少骨代谢紊乱。目前还可用于治疗绝经后妇女骨质疏松。更新一代的双膦酸盐类药物英卡膦酸二钠（Incardronate）国内正在进行临床研究。在双磷酸盐类药物的应用过程中应注意以下几个问题：（1）双磷酸盐类药物对肿瘤患者的总生存率没有影响，对证实有明确骨破坏的患者应用双磷酸盐类药物对减少由于骨转移引起并发症有一定好处。对影像学证实有溶骨性骨转移的患者推荐使用双磷酸盐是基于设计严谨的随机对照研究的结果。所有研究均未能发现改善生存。主要是减少骨骼并发症如病理性骨折、骨折或脊髓压迫症，高钙血症。在接受化疗的女性乳癌患者中，Hortobagyj等选择了至少有一处有溶骨病变的382例患者，随机接受帕米磷酸钠 90mg，或静脉给予安慰剂，持续2小时，每月1次，共12个月。在出现第一次骨骼并发症的时间方面，帕米磷酸钠组优于安慰剂（中位时间分别为13.1月和7.0月， P=0.005），发生任何骨骼并发症患者的比例（分别为43%和56% P=0.008）、疼痛程度改变（P=0.046）和体力状态评分（P=0.027）等方面，帕米磷酸钠组疗效均优于安慰剂组。48%的患者完成1年的研究性治疗后，继续随机接受治疗最多达2年。在总的骨骼并发症方面，帕米磷酸钠治疗组在15、18、21、24 月时一直维持疗效优势。首次出现骨骼并发症的时间也显示了帕米磷酸钠组的优势（中位时间分别为7.0和13.9月，P<0.001）。除了改善骨转移外，帕米磷酸钠不能延长生存。重要的是，长期用药未发现有预期之外的不良反应。两项随机分组研究证实了口服双磷酸盐治疗乳腺癌骨转移的价值。Patterson等进行了随机、双盲、安慰剂对照的研究，观察口服氯磷酸钠1600mg/d与安慰剂对照治疗可评价的骨转移。不同时进行全身治疗。结果显示氯磷酸钠组疗效显著优于安慰剂组，在总的高钙血症发生事件（28/52 P<0.01）、椎体骨折发生率（84/124 P<0.025），椎体变形发生率（168/252 P<0.001）等几方面，氯磷酸钠均显示出明显优势。Van Holten-Verzantvoort等进行了开放的随机分组研究，161名骨转移患者随机口服帕米磷酸钠或对照药物。帕米磷酸钠的初始剂量为600mg/d，但是由于发现入组的81名口服帕米磷酸钠的患者中，29名出现消化道毒性反应，将其减量为300 mg/d 。帕米磷酸钠治疗组高钙血症减少65%，严重骨痛减少30%，需要其它治疗（包括全身化疗和放疗）者减少35%。两组中位生存期在24个月时基本相似。因此，美国FDA已批准帕米磷酸钠用于临床。（2）基于以上研究结果，美国临床肿瘤协会建议对经影象学检查证实有明确骨破坏的患者应用双磷酸盐类药物；对仅有骨扫描异常，而无影象学确诊的骨破坏，或无局部疼痛的患者没有充分理由建议应用这类药物；对没有骨转移的患者，即使出现骨外其它器官的转移，也不应使用双磷酸盐类药物。对仅有骨扫描异常而无X线片、断层X线片、CT或MRI证实有骨质破坏且无局部疼痛的患者，此类临床情况尚未经研究，并将是临床研究的新热点，目前不赞成使用双磷酸盐。Kanis等在133例复发乳腺癌但无骨转移证据的患者中进行了随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，计划疗程为3年。氯磷酸钠组与安慰剂组相比，尽管前者骨转移患者数少于对照组（15/19），但无统计学上的显著差异。Van Holten—Verzantvoort等也对124例有高危因素（局部晚期或骨外转移）而无骨转移的乳腺癌患者进行了口服帕米磷酸钠 300mg/d与安慰剂对照的小样本研究，结果显示，出现第一次影像学证实骨转移的时间和转移数目方面，二组无明显差异。（3）双磷酸盐在辅助治疗方面作用的研究结果尚不一致。对于任何期别的非骨性病变，无论其将来出现骨转移的危险性有多高，目前均不推荐应用双磷酸盐。双磷酸盐在辅助治疗预防骨转移方面的研究很多，但结果却很不一致。部分研究证实双磷酸盐类药物对骨转移有预防作用，但有些研究却得出了相反的结果，因此双磷酸盐辅助性治疗的好处尚不能确定，同时疗程也不清楚。（4）可用于多发性骨髓瘤的治疗。口服双磷酸盐可作为骨质疏松症的治疗。（5）双磷酸盐的应用还不能代替目前癌痛的标准治疗-止痛药物和局部放疗。由于在对照研究中发现双磷酸盐对疼痛有轻度控制作用，因此对于全身治疗或放疗后仍有疼痛的患者应用双磷酸盐类药物。3.不良反应双膦酸盐类药物有较好的耐受性，主要的副作用为体温增高、流感样症状、一过性疼痛、胃肠道反应、一过性肌病、关节病等，偶有注射部位的轻度反应。很少有患者因不良反应而中断治疗。未见到有长期的不良反应。对于多数有明确骨转移的癌症患者，双磷酸盐类药物可提供有意义的支持治疗。进一步的研究应明确何时开始和停止治疗的临床指征，用药的疗程，明确其作为辅助治疗在预防骨转移中的作用以及与其它方法综合治疗骨转移的应用。五.美斯那（Mesna）烷化剂异环磷酰胺（IFO）和环磷酰胺（CTX）在治疗多种恶性肿瘤中有重要作用，但是IFO和大剂量的CTX会导致出血性膀胱炎的发生，因此这也成为这二种药物的剂量限制性毒性。IFO和CTX出血性膀胱炎的发生率报道不一，随着药物剂量的增加发生率也也相应增高。Mesna是特异性的尿路保护剂，它的应用显著减少了出血性膀胱炎的发生率。1.药理学Mesna（2-巯乙基磺酸钠）是一种硫醇成分，它的功能是磷酸异恶唑代谢物的局部解毒剂。口服或静脉应用Mesna后在血浆中迅速氧化为Dimesna，仅有一小部分以生理活性形式保留在循环中。无论是Mesna还是Dimesna均有极强的亲水性，因此它们能保留在血管中并很快被肾脏清除。Mesna游离的磺酸基团可以直接与丙烯醛以及其它4-羟基- Oxazaphophorine代谢物等具有肾毒性的药物形成双重结合，生成稳定的无毒成分。由于尿路中Mesna的浓度远远高于血浆浓度，因此它可在尿路局部起到清除毒物的作用。Mesna这种仅局限于尿路中的作用意味着它既不保护Oxazaphophorine肾毒性以外的其它毒性，对其细胞毒性也没有干扰。I、II期临床研究中，Mesna 在70-100mg/kg静脉滴注时无骨髓、肝、肾或中枢神经系统的毒性，但当剂量增大时患者会出现恶心和呕吐。口服应用后，Mesna 的生物利用度为50-75%，Mesna在尿路中的浓度接近静脉应用同样剂量浓度的一半。Mesna的终末相半衰期为0.4小时，Dimesna的半衰期为1.2小时。静脉应用Mesna后，在2-4小时内大部分从尿中排出，但口服后8小时才能达到排泄高峰。2.临床应用（1）与IFO合用Mesna可降低IFO导致的泌尿系毒性的发生率。有作者进行了一项随机分组、双盲、安慰剂对照的研究，91例患者随机分为2组：45例接受Mesna（分别在第0、4、8小时静脉推注相当于IFO剂量20%的Mesna），46例单用IFO，二组的输液量均为2升。中-重度血尿的发生率在Mesna组为6.7%，而对照组为32.6%（P=0.008）。减轻IFO泌尿系毒性耐保琈esna并不影响IFO的疗效。因此，美国临床肿瘤协会推荐Mesna用于减轻IFO所致的泌尿系毒性。用法用量：a.与标准剂量的IFO（2.5g/m2以下）合用时，如果IFO采用短时静脉注射的方法，则Mesna每天的总剂量应达到IFO用量的60%，分别在IFO应用前15分钟、应用后4小时和8小时分3次静脉冲入；如果IFO采用持续静脉滴注的方法，应先静脉冲入相当于IFO总量20%的Mesna，余下的40%应持续静脉滴注到IFO结束后的12-24小时。最常用的方法为：IFO1.2-2.0g/m2/d，连用5天，每次IFO持续静脉滴注1小时。IFO应用前，先静脉冲入相当于IFO总量20%的Mesna，然后在IFO用药后的第4和第8小时分别冲入相同剂量的Mesna二次。Mesna也可采用持续静脉滴注的方法，此时其总量可达到IFO的60-160%。但有研究表明，当Mesna的剂量高于IFO剂量的120%时，胃肠道的毒性会有所增加。因此大多数研究结果支持静脉滴注Mesna的剂量也应为IFO的60%。b.与高剂量的IFO（2.5 g/m2以上）合用时，Mesna确切的应用方式及剂量尚不清楚。由于大剂量IFO进入体内后，它在体内的代谢出现饱和现象，半衰期延长，排泄延缓，因此可能需要更大剂量的Mesna才足以抵御IFO对泌尿系统的毒性作用。c.口服Mesna时，当IFO的剂量<2.0 g/m2/d，应先在静脉应用IFO之前静脉输注IFO总剂量20%的Mesna，以后在第2小时、第8小时分别口服相同剂量的Mesna。有作者对比了静脉应用3次Mesna与静脉应用1次然后口服2次Mesna的疗效，结果表明后者所产生的Mesna在尿路中的浓度足以起到同样的保护作用。（2）与CTX合用高剂量化疗合并骨髓或干细胞移植的过程中，常常要用到大剂量的CTX，此时它的剂量可达到1.0-3.0g/m2/d，出血性膀胱炎的发生率可高达30%。Mesna的应用有效地减少了出血性膀胱炎的发生，与水化、利尿、膀胱冲洗等方法合用效果更好。Mesna的剂量通常为CTX总剂量的40%，分4次给药，分别在CTX应用前、CTX应用后第3、6、9小时静脉冲入。（3）对既往应用CTX时出现过出血性膀胱炎的患者或曾接受过盆腔放疗的患者应用Mesna也有一定的保护作用。六.白介素-11 （IL-11）化疗引起的骨髓抑制及与之相关的贫血、白细胞减少症和血小板减少症是很多化疗药物的剂量限制性毒性。尽管几种生长因子的应用，如促红细胞生长素、集落刺激因子的出现大大减轻了贫血及粒细胞减少症对患者的危害。但血小板减少却是一个一直都未解决的问题。虽然输注血小板可暂时缓解血小板减少，但这种作用仅是暂时的，同时还可能出现其它问题：如感染、输血反应、抗体产生。因此临床上对促进血小板生长因子的需要十分迫切。在寻找血小板生长因子的过程中，人们陆续发现了TPO（促血小板生长素）、干细胞因子（c-kit片段）、白细胞介素1、3、6、11和GM-CSF，其中白细胞介素11（IL-11）显示了较好的作用。重组人的IL-11（rhIL-11）由美国Genetics Institute （GI）公司研制成功，1997年11月经FDA批准上市，商品名为Neumega，它是目前治疗化疗导致的血小板减少症的的唯一有效的药物。1.生物学特性和药理作用人体内的IL-11是由原始骨髓基质细胞系产生的，它能刺激原始造血干细胞的生长，并能促进巨噬细胞前体细胞的分化和成熟。动物实验表明，IL-11能促进血小板计数的恢复，并能缓解骨髓抑制动物的血小板减少症。Neumega是重组人的IL-11，是通过基因工程技术，在大肠杆菌中通过DNA重组方法生产。它由177个氨基酸组成的多肽，分子量为1900D，无糖基化。rhIL-11与天然的178个氨基酸的IL-11比较，末端仅少一个脯氨酸，但两者在体内和体外的活性没有差别。临床前研究表明在rhIL-11作用下，体内发育成熟的巨核细胞在超微结构上是正常的，形成的血小板在形态、功能和寿命方面也与正常的血小板相同。rhIL-11无论是静脉应用还是皮下注射，其药代动力学均显示线性特点。静脉注射不同剂量的rhIL-11时，其血浆半衰期均为1.8-2.3小时，血浆清除率为2.2-2.7ml/min/kg。皮下注射不同剂量的rhIL-11时，血浆半衰期为6.9-8.1小时，生物利用度为69%。反复多次皮下注射其代谢特点无变化。 |
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