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yangzeng金虫 (著名写手)
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肿瘤化疗辅助用药研究进展 （2）
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二.造血细胞集落刺激因子（CSFs）1985年Welte.K成功地从人膀胱癌细胞株5637的培养上清液中纯化并精制出G-CSF（hG-CSF），然后Welte.K与美国的AMGEN公司的Souza.L.M又进一步确定这种hG-CSF的N段氨基酸排列顺序，将来源于5637细胞株的hG-CSF基因克隆化，采用基因工程技术将该基因插入大肠杆菌成功地泶锍鰄G-CSF（rhG-CSF）而开发出rhG-CSF（Filgrastin， 惠尔血）。该药1991年美国FDA批准上市，1993年在我国上市。hG-CSF由中华仓鼠卵巢细胞（CHO细胞）产生的rhG-CSF来源于人口腔底细胞的基因（Granocyte，格拉诺塞特）是一种含有174个氨基酸的糖蛋白，其氨基酸序列和糖链组分与人体G-CSF相同，1991年日本批准上市，1994年在我国上市。1.CSFs的生物学功能及药理作用机体各种血细胞都是从全能（或多能）干细胞分化而来，它们的增殖、分化、分布和功能受到多种细胞因子的调控，这样机体在正常情况下才能保持各类血细胞水平的相对稳定。CSFs是造血系统中细胞成熟、分化的重要调控因子，对髓系细胞的发育和分化非常重要。CSFs是作用于造血细胞的糖蛋白，它与特殊的细胞表面受体结合，刺激细胞增殖、促进分化及一些终末细胞功能活化。肿瘤化疗中应用的CSFs主要是粒细胞和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（G-CSF、GM-CSF），已广泛地应用于肿瘤的常规治疗中。主要产生G-CSF的细胞是单核巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞，产生GM-CSF的细胞是T细胞、单核巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞。这些细胞受到抗原刺激如细菌感染可诱导产生G-CSF和GM-CSF。G-CSF能特异地作用于粒细胞巨噬细胞的前驱细胞（CFU-GM），促进其增殖分化，不仅能增加中性粒细胞的数目，还作用于成熟的中性粒细胞，促进其从骨髓向外周释放，增强其游走、吞噬及杀菌能力。GM-CSF除对中性粒细胞的作用与G-CSF大致相同外，还能增强嗜酸性粒细胞的吞噬能力。2.临床应用（1）预防常规剂量化疗所致的中性粒细胞减少对于初次接受细胞毒性药物化疗的患者，如果预期化疗后患者可能出现中性粒细胞减少，则应用CSFs可使这种并发症发生率下降50%。但对骨髓抑制较轻，不会出现发热性中性粒细胞减少的患者，预防性应用CSFs则没有多大价值。这种应用方法称为一级预防。对初治的肿瘤患者，一级预防不应作为常规用药。对于经历过发热性中性粒细胞减少的患者，预防性应用CSFs称为二级预防，它能显著降低再次出现发热性中性粒细胞减少的发生率，同时，也不会因骨髓抑制减少药物剂量或使化疗延期。Crawford等对接受CAE方案（环磷酰胺、阿霉素和足叶乙甙）化疗的小细胞肺癌患者进行筛选，给第一周期化疗后出现发热性中性粒细胞减少的患者在下一周期化疗后预防性应用G-CSF，结果第二周期的中性粒细胞减少的持续时间明显缩短（第一周期为6天，第二周期为2.5天），而且由于中性粒细胞减少引起发热的比例也从100%下降到23%。冯奉仪等采用多中心、随机分组、自身交*对照的方法在57例肿瘤患者中进行了GM-CSF预防化疗引起白细胞减少的研究。结果显示，GM-CSF治疗组与对照组相比，白细胞减少的持续时间明显缩短（6天和13天，P<0.001），中性粒细胞减少的时间也明显缩短（4天和9天，P<0.001），但对血小板无影响。（2）治疗常规剂量化疗所致的中性粒细胞减少对于化疗后出现中性粒细胞减少但无发热的患者，一出现中性粒细胞减少就应用CSFs对患者并无多大好处；对于合并发热的患者，由于常会合并严重的感染、败血症、休克、多脏器功能衰竭，因此应用CSFs及抗菌素可防止这些严重并发症的发生。关于G-CSF治疗化疗引起的发热性中性粒细胞减少的较大规模的研究是在澳大利亚进行的。所有化疗后出现发热性中性粒细胞减少的患者随机接受G-CSF 12μg/kg/d，同时应用抗菌素，或单用抗菌素治疗。结果显示，G-CSF治疗组的中性粒细胞恢复到正常值的时间仅比对照组快1天，但患者发热的持续时间、应用抗菌素的时间均明显缩短，治疗组的住院时间较对照组缩短11天。其它一些相关研究也获得了类似的结果。（3）通过增加药物剂量和/或缩短化疗间隔时间来增加化疗的剂量强度化疗的剂量强度对取得疗效至关重要，提高剂量强度在某些肿瘤中可明显提高缓解率，如乳腺癌、恶性淋巴瘤等。但同时骨髓抑制也更加严重。CSFs可使化疗的剂量强度提高8%-20%，有利于取得更好的疗效。国外多数临床研究表明，应用CSFs可明显减轻由于提高化疗剂量强度所引起的白细胞减少的程度。提高剂量的同时，避免化疗周期的延长或由于化疗毒性导致药物减量。如果预期接受某一剂量强度化疗的患者中40%可能出现发热性中性粒细胞减少，则应考虑应用CSFs支持。（4）用于骨髓（外周血干细胞）移植高剂量化疗合并自体骨髓（外周血干细胞）移植的患者，CSFs可明显缩短中性粒细胞减少持续的时间，降低感染性并发症的发生率。因此常用于骨髓（外周血干细胞）移植后造血功能的恢复。同时，在移植前的动员中，CSFs合并化疗药物也是目前公认的一种有效方式。（5）用于髓性恶性肿瘤的辅助治疗可用于急性髓性白血病诱导化疗后，中性粒细胞减少症的治疗。骨髓异常增生综合征（MDS）患者出现严重的中性粒细胞减少及反复发生的感染时可间断应用CSFs，但不主张长期持续用药。3.不良反应G-CSF的主要副作用是骨痛，15%-39%的患者接受5μg/kg/d的G-CSF治疗后出现骨痛，当剂量提高后，这种反应的发生率会更高。另外常见的反应还有发热、头痛、肌肉疼痛、皮疹，大多能耐受。其它罕见的副作用有低血压、恶心、腹泻、水肿、过敏、毛细血管渗漏综合征、呼吸困难等。GM-CSF的不良反应包括发热、恶心、疲乏、头痛、骨痛、寒战、食欲减退及注射部位的疼痛等。4.用法用量G-CSF的推荐剂量为5μg/kg/d，GM-CSF的推荐剂量为250μg/m2/d。可皮下给药，也可静脉给药。一般在化疗结束后24~72小时内开始应用，应持续应用到中性粒细胞最低点过后计数>10X109/L为止，亦可根据具体情况适当缩短给药时间。必须指出的是，CSFs不能与化疗或放疗同时应用。CSFs在肿瘤中的应用应以判断肿瘤治疗最重要的指标-临床效益进行全面综合评估，包括无病生存期、总生存期、生活质量、毒性、医疗费用及疗效等。国外正在进行CSFs在恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、神经母细胞瘤等恶性肿瘤的相关研究。国外的研究还初步显示rhGM-CSF除可治疗白细胞减少外，还有调节免疫功能、抗微生物、抗肿瘤及炎症和促进创伤愈合的作用，但尚需临床进一步证实。三.氨磷汀氨磷汀（Amifostine ，Ethyol）是一种有机硫代磷酸盐，50年代由美国军人从4400个化合物中筛选出来，代号为UR2721，用作核辐射的保护剂。其前体为WR-2721，它产生的巯基可清除对细胞产生损伤的氧自由基。但它与其它药物的不同之处在于，它是广谱的细胞保护剂。临床前研究显示，氨磷汀几乎可以选择性地保护所有正常组织（除中枢神经系统以外），而对肿瘤组织无保护作用。1.作用机制氨磷汀在体内经碱性磷酸酶（AKP）活化后脱去磷酸化基团，变为含游离巯基的活性代谢产物WR1605，它可清除氧自由基从而修复损伤的分子。氨磷汀对正常组织的选择性保护作用主要因为正常组织可摄取更高浓度的自由巯基。肿瘤组织通常由于生长旺盛而导致血供不足，细胞处于缺氧状态，PH值较正常组织低，血供不足以及较低的PH值使AKP不但在肿瘤细胞中含量少，而且其活性大大降低。AKP是一种PH依赖的与细胞膜结合的酶，肿瘤组织中AKP浓度比正常组织细胞中的浓度明显低，氨磷汀在正常组织中可以快速脱磷酸，游离巯基的浓度较高，而肿瘤组织的浓度较低。游离巯基一方面通过清除化疗药物产生的氧自由基、过氧化物（氧自由基、过氧化物能损害细胞膜、DNA及细胞内的其它成分），另一方面可与铂类、烷化剂的活性部分结合或中和而保护正常组织。自由巯基在正常组织如骨髓、肾脏、唾液腺和心脏中的浓度可达到肿瘤组织中浓度的100倍。2.临床应用（1）用于减轻化疗导致的肾毒性肾毒性在化疗的合并症中并不常见，但是一旦出现即很严重。剂量相关的肾毒性是顺铂（DDP）的主要剂量限制性毒性。在氨磷汀的III期临床研究中，2424例晚期卵巢癌患者随机接受相同剂量的环磷酰胺和DDP合用或不合用氨磷汀（910mg/m2），氨磷汀治疗组有10%的患者出现肌酐清除率下降，而对照组为40%。二组的肿瘤缓解率和中位生存期相近。因此，美国FDA将减轻化疗所致的肾毒性作为氨磷汀的首要适应症。（2）减轻血液学毒性化疗所致的血液学毒性因所用药物的不同而存在差异，但总的来说，粒细胞减少是很多化疗药物的剂量限制性毒性。研究表明，氨磷汀可明显减轻化疗所致的粒细胞减少症。在上述的III期临床研究中，氨磷汀治疗组出现4度粒细胞减少的患者为10%，而对照组为21%（P=0.019），氨磷汀组患者的住院日也显著减少（分别为111天和284天，P=0.031）。另一组接受卡铂治疗的患者随机分为合用氨磷汀及对照组，二组血小板最低值分别为127X109/L及88 X109/L（P=0.023）。但有些研究并未得到相同的结果。（3）神经毒性和耳毒性长期应用DDP，尤其是与紫杉类药物合用时，外周神经毒性会成为主要的不良反应。通常当DDP的剂量>300-600mg/m2时，会出现神经毒性，有时是不可逆的。DDP引起的耳毒性主要表现为高频听力丧失，约30%的患者会出现这种毒性反应。但目前的研究尚不足以证明氨磷汀能够减轻这二种毒性反应。因此并不支持氨磷汀用以预防DDP和紫杉类药物引起的神经毒性和耳毒性。3.不良反应总的来说耐受性良好。主要的不良反应为低血压。发生低血压的机制尚不清楚，仅有5%以下的患者由于低血压需要降低药物剂量。其它不良反应包括恶心、呕吐、头晕、热感、轻度嗜睡、口中有金属味，偶有过敏反应。也有一过性低钙血症的报道，可能是由于氨磷汀对甲状旁腺素的抑制以及直接抑制骨吸收的作用导致的。4．用法用量氨磷汀的推荐剂量为910 mg/m2，溶于0.9%的氯化钠溶液。这种配制好的溶液在室温中可稳定6小时，在冷藏条件下稳定24小时。于化疗前30分钟，静脉滴注15分。由于可能会出现低血压，因此患者应在输注过程中保持卧床，并每隔3-5分钟测血压一次。如果患者的血压明显下降或出现相关症状，应立即停止输注。低血压一般发生在输注将近结束时，停药同时维持补液，患者的血压大多会自行恢复。由于氨磷汀有胃肠道反应，疗前可应用止吐药物。 |
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