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yangzeng金虫 (著名写手)
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急性肾衰竭关注的几个问题
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急性肾衰竭（ARF）尤其是复杂性ARF仍然是我们治疗面临的难题，其临床病情错综复杂，涉及多个脏器损害，治疗难度大，存活率至今仍无明显提高。下面就近年来ARF关注的几个问题与大家一起进行讨论。 一、ARF定义和诊断 ARF的广义定义是指由于各种原因使双肾排泄功能在短期（数小时至数周）内迅速减退，肾小球滤过率下降至正常值的50%以下，伴有血尿素氮、肌酐等含氮产物潴留，并引起水、电解质及酸碱平衡失调等急性尿毒症症状。 狭义的ARF即指急性肾小管坏死（ATN）。 但实际上我们对ARF的定义是模糊的，ARF的定义范围很大。目前正在使用的ARF定义至少有30种，其实到现在我们还不知道什么是真正的ARF。 真正的ARF定义应是生理和病理生理相结合、临床基础研究与流行病学相结合。文字上的ARF定义需要经过一段时间的实践检验，才能确定他的正确性和临床有效性。 对于ARF的诊断除非出现明显的尿量减少或肾功能急剧下降，否则ARF早期多无明显的症状和体征，需要进行肾功能检查才能发现。 ARF的诊断包括明确是否存在急性肾衰（以及与慢性肾衰竭的鉴别）、ARF的病因和发病危险因素、有无威胁生命的紧急情况如严重的高钾血症和急性左心衰竭、是否存在高分解代谢状态等。 1.判断是否存在ARF：存在引起ARF危险因素时，应高度警惕有无ARF的发生，有些病人很少注意自己的尿量和尿颜色的改变。在缺少临床资料时，须仔细监测液体出入量、每日体重及血压的变化，同时检测血肌酐、尿素氮和电解质的变化，一旦血肌酐和尿素氮明显升高，还须明确既往有无慢性肾脏疾病（如既往有无尿检异常、水肿、夜尿增多、高血压、贫血、皮肤搔痒等），肾脏体积大小的影像学检查等。 2. ARF的病因诊断：ARF的病因非常多，而且病因诊断与预后密切相关，因此病因诊断十分重要。有些ARF 的病因很容易找到，但有些病因，尤其是存在肾实质性疾病或一些少见疾病时寻找病因比较困难，这时对患者行肾活检病理检查可能会提供一些有益的线索。ARF的病因诊断常按以下步骤进行：①是否存在尿路梗阻；②有无肾前性因素和肾毒性因素；③有无急性肾血管病变（如肾动脉栓塞或血栓形成等）；④是否存在肾小球肾炎、间质性肾炎、小血管炎或其他一些少见疾病。 3. 发病危险因素的判断：ARF的发生多数与肾脏灌注不足、败血症或脓毒血症、肾毒性药物（如造影剂、氨基糖苷类抗生素、非甾体抗炎药、抗肿瘤药物、某些中药等）等医源行因素有关。相同的危险因素作用于不同的个体所导致预后不同，如患者是高龄还是儿童，是否伴有进食不足或明显呕吐、腹泻、大量失水、出血，有无机械通气，是否有心肺疾病等都影响ARF的发生和发展。 二、ARF流行病学和预后 迄今为止ARF仍是威胁人类生命的危重病症，第二次世界大战时其死亡率高达91%，越南战争时期由于透析技术的应用，其死亡率降为68%。近年来单纯ARF的死亡率为7%~23%，而复杂性ARF（ICU中）的死亡率仍高达50%~80%。ARF的死亡率取决于原发病的严重程度，以往的研究表明，ARF的病因不同，其死亡率有明显差别，如缺血性原因者死亡率为30%，而中毒性原因者死亡率仅为10%。 ARF的预后与病情的严重程度有关，反映ARF病情严重程度的临床评分系统很多，比较常用的有急性生理学和慢性健康状况评估（APACHE）、简化的急性生理学评分（SAPS）、脏器系统衰竭评分（OSF）、急性肾小管坏死严重性指数（ATN-ISI）评分等。我们应用APACHEⅢ评分系统对多器官功能障碍综合征伴ARF患者进行的初步评分表明，APACHEⅢ评分得分越高者，其预后越差。 ARF死亡较高的独立预后因素有：有心血管疾病者死亡率增加，心脏外科病人伴有ARF需要透析者死亡率为63%，而无肾功能损害者不需要透析者死亡率仅为4.3%。 ARF预后差的指标有：高龄、机械通气、脓毒综合征、少尿、急性心衰、消化道出血、器官移植、糖尿病、肝衰竭、DIC、低血压或血容量不足、高胆红素血症、低白蛋白血症、严重乳酸酸中毒、ALT升高、恶性疾病、血小板计数低、低肌酐水平。 三、ARF发病机理 国外有一组资料表明，在急性肾小管坏死（ATN）的原因中，脓毒症占48%，血流动力学异常（除外脓毒症）占32%，肾毒性因素占20%，包括ACEI、非甾体类抗炎药、造影剂、抗生素（庆大霉素、两性霉素）、色素性肾病、DIC等。 ARF的发病机理十分复杂，涉及多种因素，目前仍未完全阐明。不同病因、病情和病变的不同时期，发病的机制不完全相同，目前尚无一种学说能圆满解释其机理。既往发病机理研究的重点是肾缺血和（或）肾毒性因素引起的肾小管损伤学说，近年来则主要是缺血再灌注、细胞代谢障碍以及肾血流动力学变化引起的肾损伤学说和宿主反应的基因多态性。 肾血流动力学变化主要是指肾脏在受到缺血、肾毒性等因素作用下，通过一些血管活性物质（内皮素、一氧化氮、前列腺素、血管紧张素等）的作用使肾脏血流灌注下降及肾内血管收缩，肾内血流分布异常，外髓区呈低灌注状态。可用下述简图表示： 各种原因持续进行或发展（肾前性） 肾血流自身调节异常 肾髓质缺血缺氧 ATN 肾皮质坏死 细胞代谢障碍主要是指各种原因所导致的肾小管上皮细胞损伤和破坏，使其功能丧失。涉及到细胞能量代谢障碍，肾脏内炎症介质的合成和释放异常引起的肾组织内炎症反应，氧自由基产生导致细胞的直接损伤，这些作用的最终结果使肾小管上皮细胞发生坏死和脱落，导致肾小管功能障碍。 ATN 小管阻塞 肾小球滤液外漏 通过管球反馈进一步加重血流动力学异常，影响肾小球血液循环，如此形成恶性循环进一步加重肾脏损伤。 人类基因组计划显示两个不相关的人99.9%的DNA序列是相同的，基因多态性决定了不同的个体对炎症等应激的免疫反应的程度不同，这影响着炎症介质的产生和不同个体对ARF的易感性。在2005年3《美国肾病杂志》（American Journal of Kidney Disease）上Stafford-Smith等研究了特殊的基因变异体是否可预测哪些患者在主动脉冠状动脉手术后最可能发生肾损害，他们采集了在杜克大学医院做手术的1671例患者的血样。发现以前与肾损害相关的12例受试者的两个等位基因（白细胞介素6-572C和血管紧张素原842C）与白种人的肾损害强相关，当两个等位基因同时存在时，肾滤过率降低了50%以上。对于非洲裔美国人，eNOS 894T及血管紧张素转换酶缺失和插入与肾滤过率降低60%相关。 四、ARF的药物防治 对于ARF的预防，应注意以下几点：尽量避免应用氨基糖苷类药物，因为33%的肾毒性发生在治疗剂量；若应用两性霉素，要充分盐水水化或应用脂质体形式；在应用造影剂后要盐水水化或给予N-乙酰半胱氨酸。 在支持治疗方面，要维持肾灌注压，避免进一步肾毒性损害，及时给予足够的肾脏替代治疗。低血压损害肾自身调节，要求维持平均动脉压（MAP）>80mmHg，若MAP为67mmHg，则GFR下降33%，维持MAP可增加肾灌注和血流量。 目前防治ARF的常用药物有：甘露醇、速尿、多巴胺、N-乙酰半胱氨酸（抗氧化剂）、茶碱类（对抗腺苷，扩张肾血管）、抗炎性介质（脓毒症和器官移植）或/和抗ICAM抗体（对缺血性损伤未证明其有效性）、钙拮抗剂、利钠肽（心房利钠肽）、生长因子（胰岛素样、内皮细胞、肝细胞）、内皮素受体拮抗剂、腺苷受体拮抗剂（甘氨酸茶碱）、甲状腺素、氧自由基清除剂、血栓素受体拮抗剂、血小板活化因子抑制剂等。在应用多巴胺时，肾剂量多巴胺（1~3ug/kg/min）可通过DA-1受体，扩张入球小A，使肾血流量增加。但随机双盲对照临床实验结果显示没有益处（Lancet，2000，356:2139-43），因为多巴胺增加mTAL液量，增加氧的需求，使髓质缺氧加重。心房利钠肽及重组人胰岛素样生长因子治疗ARF(多中心)的临床试验结果并未显示出辽效，因为促进肾小管上皮细胞再生的药物均需在损伤后48小时内给予（IGF24小时内给予）才能有效，而临床给要常常太晚而失去了最佳治疗时机。 五、ARF的营养问题 当发生肾脏功能障碍或肾脏疾病时，应对患者的营养成分摄入作相应调整，其一可减轻肾脏负担，确保现有生理功能的正常进行；其二可维持患者的营养需要，增加抵抗疾病的能力。ARF时患者的代谢和营养状态变化很大，营养状态与ARF的预后密切相关。 ARF时代谢因素常影响营养状态，在ARF患者常存在高分解代谢，透析不充分、透析膜的生物相容性、透析过程营养物质（氨基酸和蛋白质）的丢失都会使代谢增强；此外肾衰竭病因和伴发疾病，可使细胞因子产生增加和蛋白分解作用增强，某些药物（如糖皮质激素）、激素和代谢紊乱（如代谢性酸中毒、胰岛素抵抗、PTH增加）会使代谢增强，尿毒症毒素可能增加蛋白分解代谢。高分解代谢本身可引起机体对胰岛素的拮抗，并可使肝葡萄糖产生增加，对葡萄糖处理减少。ARF引起蛋白质分解导致负氮平衡，与蛋白质摄入和合成减少或分解增加有关。 有关ARF营养不良的防治很早就有研究，1973 年Abel 等(发表于NEJM)给ARF患者必须氨基酸治疗，结果显示治疗组存活和肾脏恢复得到改善。1975年Baek 等(发表于Surg Gyn Obs)进行的前瞻性队列研究结果显示必需氨基酸＋非必需氨基酸治疗组ARF患者死亡率下降。1982年Burtlett 等(发表于Surgery) 56个ARF和MOF患者进行代谢实验研究，显示出存活组与非存活组病人总能量平衡有显著差异。1996 年Fiaccodori(发表于JASN)对187个ARF病人连续评估营养状况，结果为营养不良者死亡率明显升高（48% vs 29%）。 营养状态的测定指标包括生化指标：有白蛋白、前白蛋白、IGF-1、转铁蛋白；身体成分测量：主要为人体测量，但结果不敏感，依赖于细胞外容量而变化；肌酐动力学：需要稳定的状态；生物电阻抗方法：在ARF证实结果不可靠。 ARF营养不良的处理：①补充蛋白质和热量；②充分的肾脏支持（清除液体）；③若允许尽可能经肠道营养；④蛋白合成和/或抗炎介质的干预。多数研究结果发现，ARF时营养治疗有助于肾功能的恢复，维持热量可增加病人存活，维持蛋白摄入可增加肾功能的恢复，ARF时营养支持的目的是防止或减少营养不良的发生。 在蛋白质和热量的补充方面，一般主张给予热量25~35kcal/kg/d，蛋白1.0~1.2 g/kg/d，而给予过多蛋白摄入>1.2~1.4 g/kg/d可明显增加尿素产生，未能证明有明显益处。ARF患者热量供给过多的风险有：增加CO2产生，诱发呼吸衰竭；使儿茶酚胺释放增加；增加蛋白质分解代谢；增加肝脂肪变性；ARF相关的其他问题（如电解质紊乱、液体过多、尿毒症毒素等）。 在应用蛋白合成和抗炎性介质药物方面，动物实验研究证实：重组人胰岛素样生长因子-1(由70个氨基酸多肽组成、与胰岛素同源、有生长激素和类似胰岛素的作用)可促进蛋白合成，增加肾血浆流量和肾小球率过率，促进肾功能恢复（血管活性，促有丝分裂作用）。a-MSH（a黑色素细胞刺激素）有重要的抗炎性介质作用，可减轻肾损伤。IL-10可抑制TNF-a、ICAM-1 mRNA，并可抑制细胞周期活性及中性粒细胞活性。但上述研究结果在临床应用中表明尚不能改善ARF患者的临床过程。在进行营养治疗时应注意以下几点：①避免水过多或电解质紊乱；②严格控制钠、钾、磷、镁、钙及微量元素的补充；③适当使用胰岛素以维持正常血糖水平。 六、ARF的透析问题ARF透析需解决的问题：透析的时机（何时开始肾替代治疗），透析膜的生物相容性，透析治疗的方式（选用何种透析治疗），透析治疗的剂量等。 关于透析的时机，多主张在ARF初期（受到应激并处理病因后尿量无增多）即实施治疗，即处理病因并注射速尿400mg后6小时尿量无增多时即可行透析治疗，有研究表明，早期透析组死亡率（33%）明显低于对照组（52.9%）。 单纯性ARF的透析指征为：液体负荷过度（容量过多）；代谢性酸中毒（pH<7.15）；高钾血症（血K>6.5mmol/L）；伴有症状的严重低钠血症（血Na<120mmol/L）；心包炎；明显的尿毒症症状；高分解代谢状态；清除毒素的需要。 复杂性ARF的透析指征为：威胁生命的指征----高钾血症、代谢性酸中毒、肺水肿、尿毒症并发症。 透析治疗的目的：维持水电解质、酸碱和其他溶质的稳定；防止肾脏进一步损伤；促进肾脏的恢复；为其它支持疗法创造条件。 肾脏支持治疗的指征为：补充营养的需要；充血性心衰清除液体；心肺旁路清除液体与炎症介质；败血症时调节细胞因子平衡；肿瘤溶解综合征；ARDS时液体平衡；挤压综合征时清除内源性毒素。 上述透析指征不再提血肌酐（Scr）的绝对值，是由于Scr水平不能区分肾前性氮质血症与ARF；GFR下降时肾小管分泌Cr增多，当GRF<15 ml/min时，Scr高估GFR50%甚至100%；ARF是非稳定状态，早期GFR已明显下降，但Scr尚未明显升高，Scr达到稳定水平约需1周；以Scr3.5~4.5mg/dl可能丧失治疗时机。常用透析器的膜材料有纤维素膜和人工合成膜，不同膜材料的生物相容性差异很大。纤维素膜容易激活补体成分C3a、C5a、C5b-9的释放；可使中性粒细胞活化，增加粘附分子的表达，蛋白分解酶的释放及活性氧的释放；也可使单核细胞活化，增加TNF-a和IL-1b的转录。 生物相容性差的透析膜活化凝血和补体系统、活化中性粒细胞、诱发炎症反应，损伤肾脏和其他器官。有研究表明透析膜的种类影响ARF的存活率和肾功能恢复，如PMMA膜组40%（8/20）发展成少尿型ARF，铜仿膜组75%发展成少尿型ARF。荟萃分析认为ARF合成膜存活率为62%，铜仿膜为55%。 目前应用的血液净化方式有：腹膜透析（PD）、每日血液透析（HD）、隔日HD和连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT），延长的每天透析（extended daily dialysis, EDD），缓慢低效透析（slow low-effeciency dialysis, SLED），持续流动腹膜透析（continuous flow peritoneal dialysis, CFPD）等。 透析方式的选择原则为：复杂性ARF首选CRRT，单纯性ARF首选IHD；血流动力学不稳定者首选CRRT；需要连续性清除炎症介质者首选CRRT；需要清除大量液体或需要持续营养支持者首选CRRT。 关于透析治疗的剂量，目前尚无统一意见。但对ARF进行透析治疗时应考虑以下问题：ARF不同于CRF，ARF透析时低血压发生率高，不能用太大的血流量。无肝素透析使实际HD时间减少，透析器容易凝血。临时血管通路的再循环，使实际血流量减少。因此ARF实际透析剂量低于处方剂量。 总之，ARF的防治仍面临许多挑战，对其治疗模式和透析治疗的剂量等问题都需要进一步研究。 |
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