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yangzeng金虫 (著名写手)
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抗植物病毒天然化合物研究进展
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植物病毒多达909种，且分布广、危害严重，常见的每种栽培植物都受一种或多种病毒为害。中国已经记载209种蔬菜(不含品种)就受195种病毒感染，每种蔬菜都有病毒病。植物病毒病害已经成为仅次于植物真菌病害的第二大类植物病害，全世界每年由植物病毒造成的损失约4.0 × 1010 美元，其中美国就达2.0 × 109 美元左右，仅烟草花叶病毒( TMV )引起的损失就达4.0 × 108 美元左右。为了有效控制植物病毒的危害，农业科研人员除了采取传统的抗病毒育种、弱毒株系交叉保护、改进栽培技术、杀虫剂控制传毒介体和转基因等方法外，还研究了植物病毒病害的化学防治方法，并正在进行天然和合成抗植物病毒剂的研究工作。但到目前为止，只有一小部分抗植物病毒剂得到实际应用。由于人们对医药或兽药中抗病毒剂研究较早，一些抗植物病毒剂(如农用病毒唑)就是从抗人或动物病毒剂中发展而来。因此，结合抗人或动物病毒剂深入探讨抗植物病毒天然物质，有利于抗植物病毒剂的研究、开发及应用。 1 中草药提取物对植物病毒的抗性 目前已从500余种中草药中筛选出板蓝根、大黄、贯众、金银花、虎仗、槟榔、薄荷、蒲公英、地骨皮、茵陈、柴胡、鱼腥草、马齿苋、黄苓、地锦、萝摩、穿心莲、明矾、芒硝、小藜、玉簪、菠菜、商陆、大豆、连翘、紫草、斑蟊、香菇、天花粉、紫茉莉等30种药用植物的水或醇提取液对 TMV、黄瓜花叶病毒( CMV )等有明显抑制作用。 日本松木武用银杏叶粗提物对疱疹病毒( EB )进行抑制作用试验，发现银杏叶粗提物的活性成分是被浓缩的脂溶性部分，由正已烷组分分离得到十七碳烯水杨酸和由氯仿组分分离得到白果素( Bilobetin )对 EB 病毒均有很强的抑制作用，特别是白果黄素对肿瘤促进物( 12-O-tetradecanoylphorbol-13-ae etate，TPA )的抑制效果大大超过了众所周知的具有很强抗致癌启动因子的维生素 A 酸。目前，中国山东利用银杏叶提取物已开发出抗植物病毒剂，并在大田上应用。 鱼腥草有明显的抗菌、抗病毒作用。鱼腥草与甲氧苄胺嘧啶( TMP )配伍应用，有协同抗菌作用。其抗菌成分主要是癸酰乙醛，性质不稳定，其亚硫酸氢钠加成物性质稳定并保持了原有的抗菌活性。 从蔷薇科植物覆盆子( Rubus idaeus )的叶中提取的原花青素( Procyandin )又称前花青素，在体外可使包膜病毒失活和抑制其增殖。1981年，匈牙利 Beladi 等又发现原花青素在体外可抑制单纯疱疹 I 型病毒。 板蓝根是常用的抗病毒中药，具有清热解毒，凉血，利咽的功效，常用于流行性腮腺炎的治疗，效果良好，其有效成分为黑芥子埭、靛玉红、β-谷甾醇、腺苷和棕榈酸。半叶法试验结果表明，以板蓝根的乙醇提取物可使 TMV 枯斑数降低90％以上；整株试验结果表明板蓝根乙醇提取物抗烟草病毒的作用主要表现为诱导抗性。侯玉霞等报道蛇床子、紫草、月季、苦瓜、牛蒡、蹄叶橐吾的乙醇提取液对 TMV 相对抑制率分别为55.7％、78.3％、69.6％、47.0％、50.4％和75.7％，其中蛇床子乙醇提取液中的有效成分蛇床子素( Osthol )对 HIV 的 DNA 旋转酶活性有抑制作用。Cos 等报道非洲草药紫苑、酸模属、肿丙菊的乙醇提取物具有很高的抗 HIV-1 活性。甘草是常见清热解毒的中药，其活性成分 Scopadulin 和 Scopadulcic acid B 可以抑制 Herpes simplexl。Ogata 报道从叶下珠属植物( Phyllanthus niruri )的乙醇和水提取液里发现一种化合物( Niruriside )可以抑制 HIV-1 的逆转录酶活性。从喜树中提取的喜树碱( Camptothecin )可抑制痘苗病毒 DNA 的合成。 吴云峰将从9种来自中草药的天然化合物中筛选出的多羟基双奈酚( CT )、类槲皮素( EK )、类黄酮( EH )3种物质分别同含2％ TMV 病毒汁混合40 min，可使 TMV 枯斑数降低35％、90％和75％；烟草植株在接种前12～24 h 分别喷 CT、EK 和 EH 80 mg/kg 均能完全抑制 TMV 强接种侵染和 CMV 的蚜虫传播接种侵染，使其前期不发病；烟草植株分别喷 CT、EK 和 EH 40 mg/kg，预防效果依次达97.5％、94.0％和88.0％。 2 抗植物病毒天然化合物 2.1 抗病毒蛋白 Kobayashi 从香菇子实体中获得一个相对分子质量2.3×104、约199个氨基酸残基组成的蛋白香菇菌素( Fruiting body protein，FBP )，其对 TMV 的抑制浓渡为6.3 μg/ml，用于防治番茄毒病，可强烈抑制无细胞系统生物的蛋白质合成。商陆抗病毒蛋白( Phytolacca antiviral protein，PAP )进入植物后能与寄主细胞 RNA5' 帽子结构上一个特定的识别位点结合，从 rRNA 高度保守的柄-loop 上移去嘌呤残基，从而阻止蛋白形成过程中的翻译，表现为阻止病毒增殖和对细胞体内存在的病毒有积聚灭活作用，因而对包括 TMV 和爱滋病病毒( HIV )在内的动植物病毒具有广谱抑制性，目前其缓释剂已用于防治植物病毒病，但 Tomlinson 等发现同 PAP 一起混合的 CMV 通过离心分离后又重新完全获得了侵染性，因此推测 PAP 对病毒的作用是通过抑制寄主细胞蛋白合成而介导的。通过蛋白质芯片技术从感染病毒 HIV-1 的个体 CD8T 淋巴细胞中分离获得的 α-防卫蛋白簇 1、2、3 能在离体条件下抑制 HIV-1 的复制。牛奶中的乳铁传递蛋白( Lactoferrin )能抑制寄主细胞里的病毒增殖从而表现出抗病毒活性。最近 Henderson 报道从 O.streptacntha 植物表皮中提取出的一种蛋白，可以抑制 DNA 病毒和 RNA 病毒的复制，离体条件下对疱疹病毒、流感病毒和爱滋病病毒蛋白合成的抑制中浓度为1 μg/ml。1985年日本登记的藻酸酪液蛋白( Mirabilis antiviral protein，MAP )为从紫茉莉中提取的抗病毒蛋白。 2.2 抗病毒生物碱及其衍生物 Huber 在17种嘌呤和嘧啶衍生物中发现了8-氮杂腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤和6-丙基-2-硫代脲嘧啶对马铃薯 X 病毒( PVX )具有抑制活性。Schulze 则发现6-氨胸腺嘧啶和9-(2,3-二羟基丙基)腺嘌呤能抑制 TMV 和 PVX 复制酶的活性，从而抑制病毒在植物体内复制。德国学者 Kluge 证明硫代脲嘧啶类化合物能使红色苜蓿花叶病毒( RCMV )明显减少。日本 Morisawa 等则报道了3-脱氧-3-氟代核苷有抗植物病毒和人病毒活性。嘌呤碱基代谢类似物病毒唑( Ribavirin )是溶于水、稳定、无色核苷，化学名称为1-β-D 呋喃核糖基-1,2,4-三唑-3-氨基甲酸酯，最初是作为抗人体和动物体内病毒的药物被研究和开发出来的，在人体和动物体内，病毒唑能强烈抑制单磷酸嘌呤核苷( IMP )脱氢酶的活性，从而阻止病毒核酸的合成，除了对人和动物体内20多种病毒有良好的治疗作用外，还对 PVX、CMV、马铃薯 Y 病毒( PVY )、TMV、烟草坏死病毒( TNV )、鸭茅杂斑病毒( CoMV )、辣椒斑驳病毒( PeMV )、禽副黏病毒( APMV )和柑橘裂皮类病毒( CEV )等植物病毒均有不同的预防和治疗作用，但对许多作物具有不同程度的药害，在某种程度上限制了它在防治植物病毒上的应用。阿糖胞苷( Cytosine arabinoside，AraC )的化学名称为 1-β-D 阿拉伯呋喃糖胞嘧啶核苷，2 μg/ml 的阿糖胞苷能抑制组织培养中痘病毒的繁殖，阻碍痘病毒空斑形成，同时能抑制感染细胞内单纯疱疹病毒复制。 2.3 抗生素类抗病毒化合物 利福霉素( Rifamyeins )中的31号衍生物利福平可通过影响病毒颗粒的成熟而抑制痘病毒的复制，进一步研究表明，利福平的大环结构是抑制 DNA 多聚酶活性所必需的；安德荣认为在利福平大环结构上接入氨基酸哌嗪侧链能提高其抗逆转录酶的活性。枝粘霉素( Gliotoxin )是 Weindling 和 Emerson 从真菌中分离出来的天然化合物，Miller 等报道，枝粘霉素可完全抑制脊髓灰白质炎病毒 RNA 的合成，当病毒 RNA 开始合成后加入该物质可出现明显的抑制作用，其作用机理为与依赖于病毒 RNA 的 RNA 多聚酶的主要巯基形成二硫键而表现抑制作用。远霉素(偏端霉素，Distanmycins )及其衍生物能抑制 DNA 肿瘤病毒的逆转录酶，如远霉素 A 选择性地抑制双链 DNA 分子的合成，但不影响 RNA-DNA 杂交分子和单链 DNA 分子的合成。同时远霉素的抑制作用受吡咯环数的影响。Chandra 等证明聚合物 [如聚( dA-dT )或聚 rA-(dT) 作外源性模板时，Friend 白血病病毒( FLV )的逆转录酶对远霉素的抑制作用最敏感。曲张链菌素和颗粒霉素与利福霉素有相似的化学性质，能抑制小白鼠白血病病毒( MLV )逆转录活性。安莎霉素类抗菌素颗粒霉素( Tolypomycin )、格尔德霉素( Geldanamycin )]与利福霉素在结构上相似，均有一个芳香环，由脂族桥连接。焦宁( Pyronin )、新霉素 B ( Neomycin )和细霉素 B ( Leptomycin )对 HIV 具有离体抑制活性。 2.4 小分子类抗病毒天然化合物 整合过程是病毒复制中不可缺少的，二酮酸(整和抑制因子)能在 HIV-1 整合过程中抑制整合酶的催化功能。牡荆葡基黄酮、牡荆碱、红蓼苷能抑制 HEP-s 细胞内病毒的繁殖，其中黄酮类化合物如5,6,7 三羟基黄酮、5-羟基黄酮(栎精酸)能抑制一些离体病毒酶(包括 HIV-1 蛋白酶、DNA 聚合酶和 HIV 逆转录酶)的活性，由于黄酮类化合物在抗病毒方面的优良作用，将其作为先导化合物对其进行结构修饰和结构活性关系研究为人工合成这类化合物提供了工作基础，研究结果表明在 A 环上的5,7 位上引入-OH、在2,3位上引入双键或在相应位置上引入 N 或 S 原子能够增加其对 HIV 的抑制活性。黄芪苷元和黄芪苷均能抑制鼠白血病病毒( MLV )逆转录酶活性，并且黄芪苷元的活性比黄芪苷高4倍；在抗植物病毒方面，1 μg/ml 黄芪苷元、2 μg/ml 黄芪苷就可抑制 HIV 逆转录酶活性的90％；栀子素和杨梅树皮素(杨梅黄酮)均能抑制 HIV-1 蛋白酶活性，其中栀子素对 HBV-DNAP 也有抑制作用。 3 展望 中国传统中医药和民间医药中蕴藏着极为丰富的抗病毒天然活性物质，是开发抗植物病毒抑制剂的重要资源。由于天然抗植物病毒物质的作用特点与化学农药有很大不同，只有了解其作用特点并掌握正确的使用方法，才能更好地发挥其对病毒病的防治作用。90％以上的植物病毒属于 RNA 病毒，因此从机理上筛选 RNA 合成抑制剂或蛋白合成抑制剂将是一种有的放矢的研究方法。我们认为从新的天然化合物中或将各种杂环及取代杂环引入现已发现的天然化合物活性母体上去一定能研发出新型、高效、低毒、低残留的环境友好的抗植物病毒抑制剂。 |
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