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nickler荣誉版主 (知名作家)
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[交流]
生命过程中的信号转导机理
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跨膜信号转导是一个重要的基本生命现象。无论是单细胞生物，还是多细胞生物，它们 的细胞都无时无刻不与周围环境(包括其他细胞)发生着联系，进行着交流和协调，以保 持生物体与周围世界以及生物体本身的平衡与统一。细胞外部的信号或者刺激都要跨越 细胞膜进入细胞，并在细胞质中经过不同的信号转导途径将信号最终传递入细胞核，诱 导相应基因表达，造成细胞表型变化和产生各种生物效应。跨膜信号转导还调节控制许 多生命过程。这些过程包括生物体的生长、发育、神经传导、激素和内分泌作用、学习 与记忆、疾病、衰老与死亡等等；也包括细胞的增殖与细胞周期调控、细胞迁移、细胞 形态与功能的分化与维持、免疫、应激、细胞恶变与细胞凋谢等等。因此，近年来国际 上对跨膜信号转导的研究发展迅速，尤其是发现酪氨酸激酶在跨膜信号转导中起着非常 重要的作用，又发现许多基本生命现象都有癌基因表达产物的参与，而这些产物多数又 有传递信号的作用，这些结果更使跨膜信号转导研究领域的覆盖面逐渐扩大。现在，这 个研究已经成为生命科学各个分支领域，包括生物化学、分子生物学、神经生物学、神 经分子生物学、免疫学、肿瘤学、结构生物学、细胞生物学、药理学、内分泌学和生理 学等等学科的研究内容和热点，甚至成为这些学科中不可或缺的研究课题。 跨膜信号转导是从外部信号(如激素、神经递质、生长因子和细胞因子等与细胞间通信有 关的生物分子)与细胞膜相互作用开始的。这些分子(配基)与其靶细胞膜上的专一受体结 合，就将细胞外的信号传递到细胞膜。这种配基与受体相互作用的结果就是引起受体构 象变化并导致细胞内产生新的信号物质 (第二信使及其后续的各种信号分子)。这些细胞 内的信号分子引起蛋白质磷酸化等各种各样的生物化学反应，在细胞内形成各个传递信 号的级联过程，最后，激活基因转录因子。这些因子进入细胞核，使相关基因表达，引 发细胞应答并产生针对信号的生物反应。 由此可见，生命科学基础研究中的各种问题，诸如细胞膜结构与功能、受体与配基相互 作用、蛋白质和蛋白质相互作用、蛋白质和核酸相互作用、蛋白质修饰、激酶可逆性激 活与钝化、基因表达调节控制、基因诱导与发现新基因、细胞周期调节控制、疾病与基 因的关系、癌基因表达调节控制、神经活动的分子机制、内分泌作用及其调节和细胞分 化机理等等，在本质上都与不同形式、不同阶段与不同内容的信号转导过程有关。因此 ，研究信号转导，必将有助于阐明这些生物科学基本问题的本质，了解生命奥秘。而且 ，由于细胞中的信号分子和信号诱导基因的产物往往参与多个生物反应，所以，各个信 号转导过程都不是独立的和孤立的。相反，它们之间有复杂的相互作用，形成一个个信 号网络。正是依靠这些网络，在生物体的各种关系，如神经－内分泌－免疫系统的相互 关系、细胞的增殖与凋谢的关系、细胞的增殖与分化的关系、细胞或者机体的健康与疾 病的关系等等之间形成一种相互依存、相互作用、相互制约和相互协调的复杂联系，才 能够维持生物体的和谐与统一。可以说，通过研究信号转导，就能将细胞与生物体中发 生的所有过程及其结果串在一起，将各个生命学科联系与交织在一起。或者说，信号转 导研究本身成为生命科学各个学科之间的信号联系，可以发现各个学科之间的交叉点及 其分子基础，并在学科之间形成网络。这就为阐明许多基本生命现象打下更加坚实的基 础。 不仅如此，信号转导研究还有重要而深远的潜在应用意义。研究表明，许多疾病的发生 是信号转导失误的结果。无论是信号转导途径，还是信号转导分子的异常都造成疾患。 信号转导途径异常导致的疾病如：Ras途径异常造成I型糖尿病，诱发Ki-1淋巴瘤、恶性 无丙种球蛋白败血症；Jak/Stat途径异常造成生长激素受体异常症；离子通道途径异常 造成遗传性的恶性发热和囊包性纤维病；与G蛋白偶联的途径异常造成Hirschsprung病； 甾体激素途径异常造成脊髓性肌萎缩、急性原髓性白血病等等。信号途径中各种分子异 常造成的疾病有：受体异常造成的胃癌、多发性内分泌腺肿瘤、红白血病、伴性劣性遗 传性尿崩症；激酶异常造成的肌紧张性营养不良症、假性副甲状腺机能低下症候群、慢 性髓性白血病；细胞黏附因子异常造成的血小板无力症；细胞周期调节因子异常造成的 各种遗传性和后天性癌变，尤其是各种淋巴瘤；基因转录因子异常造成的急性髓性白血 病；还有GP1锚定蛋白异常造成的发作性夜间血色素尿症等等。可见，这个研究有多么大 的实践意义！在此基础上，已经研究并开发了许多针对信号转导途径的疾病治疗策略和 药物。它们有目的，有针对性地纠正信号转导过程中各种分子异常或者通路阻断等造成 的疾患。有的措施非常有效，有的则分别进入不同阶段的临床试验。所以，这个研究不 仅有助于阐明机体健康与疾患的机理，而且为开创新的医药业打下坚实基础。 对信号转导的研究大体上有以下这些方面内容：细胞膜的结构与功能；受体的结构与功 能；配基的结构与功能；受体与配基的相互作用及受体活化机制；参与信号转导的激酶 及其活化机制；参与信号转导的蛋白质复合物的形成及信号分子的识别；可逆磷酸化与 蛋白激酶的活化与钝化、信号级联反应；转录因子活化和向细胞核内转移；转录因子的 结构与功能；基因诱导，特别是新诱导的基因；基因表达调节控制；基因，特别是新基 因及其产物的结构与功能；信号途径之间的网络联系；与信号转导有关的疾病；针对信 号转导的疾病治疗和医药事业等等。 如上所述，由于生命现象的各个过程中都有信号转导问题，因此，对它的基础研究和应 用研究可以说无处不在，目前生命科学所有领域的研究课题设置计划和学术会议报告， 几乎所有领域都将本领域的主要问题与信号转导研究相结合，都认为所研究的问题与信 号转导关系密切，并认为，藉此，才能使本领域研究向纵向深入，直到阐明各种生命现 象的分子本质；才能横向拓宽视野，将各种相关生命现象联系，统一，认识生命的真谛 。 综合看来，目前这个领域的研究前沿是：1, 主要生命现象 (特别是细胞增殖、老化和病 变)与信号转导的关系及其调控机制；2, 信号转导与基因表达的关系，特别是诱导与细 胞周期和病变有关基因的信号转导过程及与所产生的转录因子；3, 各种信号转导途径之 间的“对话”等。 研究的发展趋向是：(1)搞清楚信号转导过程中主要组分的结构与功能，以为阐明信号转 导机制打下深厚基础。主要配基、受体、激酶、接头分子和转录因子速度结构与功能、 确定受体主要功能域、确定信号转导途径的走向和级联反应的组成等；(2)研究信号分子 的激活机制，特别是各种激酶的激活机制、激酶的功能域、激酶与其他信号分子的相互 作用等；(3)特别注重信号转导与疾病的关系，设计并制造各种针对信号转导的药物和治 疗疾病方法等等。 研究的特点是1) 多学科交叉，各种领域的研究人员经常交流，尤其是近年来许多生物科 学的国际学术会议都有信号转导内容；2) 综合运用分子生物学、细胞生物学、组织胚胎 学、神经生物学和临床医学等的理论知识和实验技术，特别重视发展新的实验技术；3) 既重视信号转导过程各个环节的深入研究，搞清楚各种信号分子的结构功能关系和各自 的作用机制，取得相对独立的研究成果，又注意将各个环节的研究结果综合分析，以阐 明更高、更广和更深的生命现象的本质等等。这些特点，特别值得我们借鉴。 |
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