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tianzhong金虫 (小有名气)
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国内缓、控释制剂研究概况
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缓、控释制剂作为一种特殊释药系统一直在药剂专业范围内被广泛关注。目前其理论与技术发展日臻成熟，有关研究论文和专利技术大量出现，其中发展最快的当属口服缓、控释制剂。国内自80年代初开始研究这项新技术以来，无论是参与研究单位的数量，还是所研究的药品品种和制剂类型都不断增多和扩大，现已上市的药物品种已有数十种之多，涉及的制剂类型也有较大突破。现将其部分研究概况简介如下： 片 剂 此类制剂一直是近年来缓、控释制剂的研究热点，其中以骨架片深入研究较多。如有人对乙酰氨 基酚•羟丙基甲基纤维素（HPMC）骨架片体外药物释放影响因素进行研究，结果表明，湿法制片的释药比干法制片慢，主药的释放速率随HPMC粘度的减少和片子的增大而减慢，以及骨架片的硬度范围不同时，影响也有所不同。诸如类同的研究还有阿司匹林、硫酸奎尼丁及法莫替丁HPMC骨架片等，它们在体内释药也都受HPMC用量、粘度、粒度、制法及片子大小等因素的影响。另一个以双氯芬酸钠控释片的制备及体外释放为实验的研究表明，采用硬脂酸和乙基纤维素（EC）为阻滞剂，以羟甲基淀粉钠等为崩解剂，制粒干燥后制备而得的控释片在t0.9之前的释放为零级动力学过程。片剂主药含量（在35%～60%范围内）、片剂形状及硬度（5～10公斤）等对该控释片的药物溶出无显著影响。实验证明，控释片的释药速率可通过改变处方中崩解剂或阻滞剂的用量而改变。如在片剂压力及其它条件相同的情况下，处方中崩解剂羟甲基淀粉钠和微晶纤维素的用量增加5%，药物释速则明显加快，t1/2约为1.5个小时；而当阻滞剂EC的用量增加到5%时，片剂的药物释速明显减慢，t1/2约为5个小时。采用固体分散技术先将硝苯地平制成固体分散物，再加入适量阻滞剂而制备的长效缓释片，经实验，其释放度范围第3个小时为20%～40%，第6个小时为40%～60%，第12个小时为60%以上。而通过测定卡托普利释放度的实验，筛选出以硬脂酸、EC5∶1和硬脂酸-聚丙烯酸树脂2∶1的比例，用湿法制粒制得的骨架片缓释效果最佳。 缓释胶囊 该类制剂采用主药与亲水胶HPMC按比例混合均匀，再加入适量润滑剂混合，过筛后灌装于明胶空胶囊中制得。其遇胃液后胶囊壳溶解，同时表面形成凝胶层，一方面使原胶囊体积膨胀，密度小于胃液而漂浮；另一方面维持制剂的形状，控制水分进入和药物溶出。随着时间的延长，外层凝胶逐渐溶解，水分逐渐渗入，使内层亲水胶凝胶化，直至药物全部释放。由于本类制剂制备方法简便，造价低廉，可以肯定是今后发展的热点。如近期就有人研究地西泮缓释胶囊，其在体外静态的漂浮时间长达8小时，至12小时地西泮可释放95%。 药树脂 以不同粘度规格的EC为包衣材料制备的药树脂具有良好的缓、控释作用。其原理即是通过阴、阳离子交换树脂和药物结合制成药树脂，口服后利用胃肠道中的阴、阳离子将树脂上的药物重新转换出来，而达到缓、控释目的。现已研究的药物有：盐酸苯丙醇胺、氢溴酸美沙芬、马来酸氯苯那敏、对乙酰氨基酚 、盐酸伪麻黄碱等。如有人以盐酸苯丙醇胺（PPA•HCL）-磺酸型阳离子交换树脂为模型，采用20Pa•s、100Pa•s、200Pa•sEC醇溶液和EC水分散体为包衣材料，来考察影响药树脂体外溶出的因素。结果得知，树脂粒径不同，释药速率明显不同。粒径小，释药速率快；粒径大，释药速率慢。而且随着包衣不断增厚，释药速率逐渐降低。 其 它 采用微粒制备技术制得缓释药物直接用于局部达到缓释作用是近来备受关注的研究课题。如将氟比洛芬用乳化冻凝法制成明胶微粒而用于关节腔内局部注射，通过实验证明，其微粒粒径范围为2.5～12.3微米，平均粒径为7.53微米。氟比洛芬含量为5.02%时，其体外释药具有明显的缓释作用。而采用具有生物降解作用的蜂蜡为阻滞剂，对载入孔径为300微米的管型羟基磷灰石陶瓷（PHA）内的异烟肼（INH）进行包裹制成的人工骨-异烟肼缓释剂（INH-PHA-wax）与未包裹阻滞剂的异烟肼-人工骨（INH-PHA）进行体外及家兔体内释放度比例实验的结果表明，INH-PHA-wax可以有效控制药物的释放，为临床治疗骨结核选用直接植入式失释药物提供了一种有效的治疗方式。最值得一提的是药用高分子控释膜的研究，它是指在药物颗粒、微丸、片剂的表面，经包衣工艺覆盖一层或几层高分子控制膜而得的一类制剂。目前对高分子材料胶乳包衣，主要集中在水胶乳包衣的工艺优化和胶乳成膜机制的研究等方面。国外已有人对此做了大量工作，但国内有关报道尚属鲜见。随着膜控释理论研究的不断成熟完善，相信这项技术实践会有较大发展。 [ Last edited by 小小强 on 2006-5-17 at 23:06 ] |
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缓释药物的研究历史并不长，大约从二十世纪五十年代才开始，我国从二十世纪八十年代初开始研制缓释药物，现有缓释制剂药品达数百种，其剂型有片剂、胶囊、栓剂、渗透泵、透皮贴片、药条、植入剂、粘膜粘附剂及注射剂等多种形式，其中以口服缓释制剂发展最快。 缓释药物服用方便，可减少病人用药次数，保持病人体内血药浓度平稳、持久有效。IMS咨询公司估计，新型给药系统的药物销售额已经占到整个药品市场的10%，预计到2005年将扩大到全球药品市场的20%，其中缓释类制剂约占新型释药药物50%以上的比重。 “早一粒，晚一粒，驱走感冒困扰”，这句广告词在中国已经是耳熟能详，随着康泰克、芬必得、洛赛克等药品的畅销，人们对缓释药物的认知逐渐增强，其市场也不断扩大。 缓释药物能控制药物释放速度，减少或避免血药浓度的“峰谷”波动，使药物较平稳地持续发挥疗效。严格意义上来说，缓释药物分为控释制剂与缓释制剂两种，它们在释药规律与血药浓度上有所区别。控释制剂侧重于，在特定的生理状态如定时控制药物释放及其浓度；缓释制剂侧重于长效稳定的浓度。两种药物针对体内吸收、分布、代谢、排泄平衡及影响因素的假设条件不同，控释剂型更严格、更全面地针对体内诸多影响因素，更符合药物充分利用规律。 与以往的常规给药相比，缓释制剂的主要优点有：在体液内长期保持有效治疗浓度；减少给药次数，方便患者服药；减少血药浓度的峰谷现象，降低毒副作用，提高疗效；增加药物治疗的稳定性，采用多种药物联合应用，减少耐药性产生；减少药物剂量，采用特定靶器官直接释药，避免全身副作用。 多种疾病都要求药物能够持续发挥作用，以保证有效的血药浓度达到治疗效果，同时还要减少并发症的发生和减轻人体耐药性。如对糖尿病人，要求保证血糖浓度稳定于正常范围，这对于维持正常的人体代谢、胰岛素分泌以及其他器官如心脏、肾脏、神经功能正常都具有积极的意义。 此外，许多疾病的发生以及临床用药都与昼夜节律及人体的生物钟存在一定关系，一方面，许多疾病的病情都存在昼夜波动现象，例如哮喘、心绞痛、胃酸分泌过多、偏头痛、癫痫、癌症、关节炎和风湿病等，都在夜间发作比较频繁和剧烈；另一方面，疾病的昼夜节律还会引起治疗药物的体内药动学和药效学的昼夜变化。针对这种情况设计相应的缓、控释制剂，就可以达到在不同时间都能够维持均匀、平稳的血药浓度，促进疗效的发挥并方便患者服用的目的。近年来，按照生物节律在最佳时间脉冲释放药物，达到最佳疗效和最小不良反应，避免某些药物因持续高浓度造成的受体敏感性降低和细菌耐药性的产生，已经成为控缓释制剂发展的一种趋势。 |
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