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恩曲他滨可行性研究方案
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一、 项目概述： 【中文名】恩曲他滨 【英文名】 Emtiricitabine 【英文化学名为】 4-Amino-5-fluoro-1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-2(1H)-pyrimidinone 英文商品名: Emtriva 【化学名为】 2R-羟甲基-5S-(5'-氟胞嘧啶-1'-)-1,3-氧硫杂戊烷 【化学结构式】： 【产品简介】 1981年，一种疾病被确定为获得性免疫缺乏综合症（AIDS），这种疾病严重破坏人体免疫系统，几乎没有例外的导致人体死亡。AIDS是由人免疫缺陷病毒（HIV）感染导致人体防御机能缺陷，而易于发生感染和肿瘤的临床综合症。HIV是单股RNA病毒，分为HIV-1和HIV-2两种。在世界范围内的HIV以HIV-1为主，占95%，HIV-2集中在西非地区。HIV病毒密码通过逆转录酶（reverse transcriptase）蛋白酶（protease）和整合酶（integrase）来表达。HIV一旦进入靶细胞，病毒RNA就在逆转录酶作用下逆转录为DNA，从而进行繁殖。因此，逆转录酶抑制剂是最早开发的抗HIV品种。最先用于临床的齐多呋啶（AZT）就是种逆转录酶抑制剂。 90年代中期，研究发现，一种叫拉米呋啶的逆转录酶抑制剂在抑制HIV病毒的同时，也能进入肝细胞内抑制HBV复制过程中必需的酶——HBV聚合酶，有效阻止HBV病毒的合成和复制。由于拉米夫定不能彻底消灭潜伏于肝细胞的静止状态的的HBV DNA（称为cccDNA），所以需长期服用拉米夫定，使病毒长期被抑制，并通过机体自身的免疫应答，从而取得持久的效果。因此也将它作为乙肝药开发并取得巨大成功。现贺普丁（拉米呋啶的商品名， 葛兰素史克生产）是国内疗效最好、用量最大的乙肝药，每年的销售额逾6亿元。 恩曲他滨是由美国抗病毒药物的专业开发公司Gilead Sciences公司作为抗HIV、HBV药物开发的新产品。2003年7月，恩曲他滨（Emtriva）在美国被批准用于与其它抗转录病毒药物联用于成人HIV-1感染的治疗 。Emtriva是一种最新的核苷类逆转录酶抑制剂，这也是Gilead Sciences公司所开发的继Viread（tenofovir disoproxil fumarate）之后第二个每日给药一次的治疗艾滋病的抗逆转录病毒药物。 二、市场分析： 1、抗HiV市场分析： 据世界卫生组织报道显示，自1981年发现和报告艾滋病以来，全球感染者累计6900万人，其中死亡人数占40％，每年约新增500多万HIV感染染病例，目前HIV/AIDS患者总数达4200多万人，若不能有效的预防控制，预计20年后HIV感染者将达2亿人。从地域上看，在撒哈拉以南的非洲地区的患者占据了70％，而病死率已达八成；在拉丁美洲和加物比地区流行率也较高，60％感染者失去生命，而亚洲也已呈现出快速蔓延的趋势。 中国已处在艾滋病灾难的边缘，2003年中国疾病预防控制中心与世界卫生组织、联合国艾滋病规划署和美国疾病控制中心的共同分析显示，中国现存免疫缺陷病毒感染者为84万人，AIDS患者约占10％，约占亚洲地区的1/5，在全球居第14位，HIV感染者占全国总人口0.066％。专家估计的数字要比这个大，尤其在易感染群体中呈现出快速增长的态势。 随着人类免疫缺陷病毒在全球的快速蔓延，抗 HIV药物已悄然发展成为产销两旺的市场，年销量增长率约在13％～15％左右，在发展中国家有降价策略和呼吁中，销售收入未能得到同步上升，但也占据了重要的一席。据Pharma Business杂志公布的2000年全球畅销500强药物中，抗HIV药物市场已达50.42亿美元，主要由世界七大制药商把持，逆转录酶抑制剂占65％，蛋白酶抑制剂药物占35％。 在众多抗艾滋病毒药物生产商中，葛兰素史克、百时美施贵宝和雅培已成为前三强，2002年3家的抗HIV药物销售额已达40亿美元，占全球的 3/4；2003年抗HIV药物市场已近60亿美元，平均年增长率约5.5％，其中：葛兰素史克拥有的6个药品形成了创收能力，2003年销售收入已达15.01亿英镑，比2002年的14.65亿英镑增长了2.5％，百时美施贵宝5个药品为16.73亿美元，比2002年的16.1亿美元增长了3.9％。国外分析家预测，到2005年世界7大主要市场抗HIV药物的销售额将增至71亿美元，而且不约而同的把目光瞄准了巴西、中国、印度、南非和泰国这五个新兴的市场。 三联治疗是当前常用的HIV感染的标准治疗方案。三联治疗方案包括一种蛋白酶抑制剂(PI)或一种非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)以及两种核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)。对于早期治疗并能完全遵从医嘱服药的患者来说，这一治疗方案可以有效地控制患者体内的病毒滴度。不过，由于每天服药数量较多，因此患者对三联治疗方案的依从性较差，这也是耐药病毒株产生的一个重要原因。 拉米夫定+齐多夫定复合制剂，商品名双汰芝，在抗HIV药物临床中发挥广较好的作用，我国市场已有进口品销售。2002年双汰芝全球性销售额为5.88亿英镑，2003年销售业绩上升为5.89亿英镑，在抗HIV/AIDS药品中居首位，专家分析认为到2005年，在世界可形成10亿美元的市场容量。Gilead公司生产的恩曲他滨(emtrcitabine,FTC)也是一种ＮＲＴＩ，类似于葛兰素史克的拉米夫定 （益平维，Epivir)，而且，它还具有每天只需给药１次的优点。由于其疗效与司他夫定相似，而安全性又更胜一筹，因此，恩曲他滨已于今年７月２日获FDA批准上市，而泰诺福韦与恩曲他滨组成的复方制剂也已经上市。由于给药方便（每天１次，每次２片），患者易耐受，病毒耐药现象较少，所以泰诺福韦／恩曲他滨复方制剂必然会对双肽芝（拉米夫定／齐多夫定，葛兰素史克生产）9.5亿美元的年销售额产生直接的威胁。 2、抗HBV市场分析： 乙肝患者在我国国内数量庞大，乙型肝炎是危害我国人民健康的常见病，根据调查，我国现有慢性乙型肝炎病毒感染者（又称乙肝抗原携带者）约1亿左右，其中20％－25％为有临床表现的慢性乙型肝炎（简称：慢乙肝）病人，每一年用于乙肝治疗的医药费用都在500亿元人民币以上。20世纪80年代，发现了α—干扰素能有效治疗慢乙肝，经过10多年来的临床实践，明确了该药的治疗对象和疗效，成为20世纪90年代治疗活动性慢乙肝的主流药物。但是α—干扰素治疗的适应症比较窄，疗效也不够好，需肌肉注射，副作用较大，价格也较昂贵，所以尚不是理想的抗乙肝药。 拉米呋啶（贺普丁）全球每年约有80万人使用，2002年贺普丁世界性销售额为2.95亿英镑，2003年的市场份额为2.93亿英镑。贺普丁是现国内疗效最确切、用量最大的乙肝药。应用拉米夫定后，病人血清的HBV浓度迅速下降，减少达100％左右，并可伴有临床症状改善，转氨酶下降成正常，肝组织的炎症、坏死和纤维化减少。长期应用可促进HBeAg转阴，抗HBe转阳，称为血清转换，使病情稳定。2003 年贺普丁在全国市场的销售额约为6亿元，稳居国内药品总销售额前5名。拉米呋啶在国内已有多个合成专利保护，无法仿制。一盒进口拉米呋啶药价约为200多元，一个疗程为52周（一年）的药费为6900元，3个疗程约两万，就中国的生活水平，药价仍偏贵。 恩曲他滨与拉米呋啶作用机制完全相同，但经过结构改造，疗效更高，耐受性好，毒性更低。Emtriva的体外抗HIV-1活性是拉米呋啶（3-TC）的4-10倍，一期和二期临床也显示了相似的结果。恩曲他滨用药安全，耐受性和安全性好，临床研究中最常见的不良反应头痛、恶心、腹泻和皮疹，均为轻度至中度，仅有 1% 的患者因不良反应而终止治疗。 3、原料市场分析 恩曲他滨有两种适应症，使用范围广，制剂包含单方和复方，原料需求大。除恩曲他滨胶囊外，国外也正在开发或上市的复方有： 1、泰诺福韦／恩曲他滨复方制剂治疗HIV。 2004年11月18日欧盟EMEA专家委员会(CHMP)推荐批准恩曲他滨/替诺福韦 (emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate，Truvada)在欧盟25个成员国上市。 2、tenofovir替诺福韦和Emtriva(emtricitabine,恩曲他滨),以及efavirenz(依发韦仑)研发中。 3、克拉夫丁＋恩曲他滨＋IFN的复方处于研发中，治疗乙肝。 国内已有的原料厂家有东北制药总厂，厦门迈克制药两家大型企业。最近湖南湘潭投资8000万元建成了年产50吨恩曲他滨和50吨拉米呋啶的原料生产基地。计划年销售额是7亿。每年回报在7000万左右。 三、本品上市后销售额估算 参考贺普丁国内外上市价格，200mg*10粒的胶囊国外为260.00美元/盒，国内230元人民币/盒。恩曲他滨国外上市后，价格与贺普丁相当，为270.20美元。估算国内应定价不低于200元人民币/盒。一日给药一次，一次一粒20元，一年一疗程，需每天不间断服用，一疗程所需费用为7300元人民币。 从贺普丁6亿多的销售额和患者一年7000元的药费比较来看，仅有十几万的少数病人能得到完整疗程治疗。我国现有慢性乙型肝炎病毒感染者总人数约1亿左右，其中有10%的患者表现为阳性，必须服药治疗。现使用贺普丁的患者仅占携带慢乙肝病毒患者的千分之一左右，占慢乙肝阳性患者的百分之一左右，远远没有普及使用。贺普丁毒性较大，国内报道有一例不良反应致死的报道，它将逐渐退出市场。如果恩曲他滨的服用者达到100万人，则年销售额就将达到惊人的70亿元。因此，开发恩曲他滨这个疗效比拉米呋啶更好，毒性更低的新药，将在国内有着很好的市场，能创造很好的社会效益和经济效益。 四、恩曲他滨成本 参考贺普丁的合成路线，最简单的合成路线只要3步反应，实验设备为常用设备。每公斤成本为7000元。 国内有大型原料企业，规模大：400万元左右/吨。 每盒恩曲他滨成本 名称 价格 附注 原料 200mg*10粒=2g 14元 如果原料在7000元/KG上可考虑自己生产 辅料和包装 1元 即使是按200元/盒的价格上市，每盒的成本不超过20元，利润空间非常的大。 五、国内研究进度： 2003年初，国内第一家企业申报恩曲他滨被受理，并于2004年底开始进行临床试验研究。现已完成临床。 X0405426 恩曲他滨 化药 新药 3.1 2004-09-24 X0405427 恩曲他滨胶囊 化药 新药 3.1 2004-09-24 X0405428 恩曲他滨片 其他企业申报有： CXHL0501980 恩曲他滨胶囊 化药 新药 3.1 2005-11-10 CXHL0501979 恩曲他滨 化药 新药 3.1 2005-11-10 CXHL0501619 恩曲他滨分散片 化药 新药 3.1 2005-09-22 CXHL0501695 恩曲他滨 化药 新药 3.1 2005-09-14 CXHL0501696 恩曲他滨胶囊 化药 新药 3.1 2005-09-14 CXHL0501569 恩曲他滨分散片 化药 新药 3.1 2005-09-03 CXHL0501518 恩曲他滨片 化药 新药 3.1 2005-08-10 CXHL0501517 恩曲他滨 化药 新药 3.1 2005-08-10 CXHL0501390 恩曲他滨 化药 新药 3.1 2005-07-20 CXHL0501391 恩曲他滨片 化药 新药 3.1 2005-07-20 CXHL0501392 恩曲他滨胶囊 化药 新药 3.1 2005-07-20 CXHL0501491 恩曲他滨分散片 化药 新药 3.1 2005-07-20 CXHL0501219 恩曲他滨胶囊 化药 新药 3.1 2005-07-19 CXHL0501214 恩曲他滨 化药 新药 3.1 2005-07-19 CXHL0501365 恩曲他滨片 化药 新药 3.1 2005-07-13 CXHL0501364 恩曲他滨胶囊 化药 新药 3.1 2005-07-13 CXHL0501363 恩曲他滨 化药 新药 3.1 2005-07-13 CXHL0501351 恩曲他滨片 化药 新药 3.1 2005-07-13 CXHL0501350 恩曲他滨胶囊 化药 新药 3.1 2005-07-13 CXHL0501349 恩曲他滨 化药 新药 3.1 2005-07-13 CXHS0501286 恩曲他滨胶囊 化药 新药 3.1 2005-07-01 CXHS0501285 恩曲他滨片 化药 新药 3.1 2005-07-01 CXHS0501284 恩曲他滨 化药 新药 3.1 2005-07-01 CXHL0500455 恩曲他滨片 化药 新药 3.1 2005-06-15 CXHL0500454 恩曲他滨 化药 新药 3.1 2005-06-15 CXHL0500246 恩曲他滨胶囊 化药 新药 3.1 2005-04-15 CXHL0500245 恩曲他滨 化药 新药 3.1 2005-04-15 最新的申报要求是必须在第一家取得生产批件前被药品监督管理局受理取得临床批件。若在第一家取得生产批件后还未取得临床批件的厂家，就会被退回。 一般的进度是从定料开始工艺研究，合成部门3个月打通工艺提供少量的样品给质控部门和制剂部门进行制剂研究，合成部门继续四个月积累样品200g，提供给两个部门进行申报样品制备。总共10个月后完成了全部资料整理申报，3个月取得临床批件。整个过程需一年时间。 从药监局取得或从市场上买得一份已有的申报资料，按资料的要求购买原料药，改工艺流程，做制剂样品，改含量测定的液相图谱以及进行图谱解析，资料编写。这些工作需1-2个月完成。然后上报。从受理到获得批件最快也要2-3个月 现在申报企业过十家了，我估计在100-200万左右应该可买到一个批件。毕竟先申报的是抗爱滋病的批件，抗乙肝是采用补充申请的方式增加适应症，不过必须先有一个临床批件。而且后面的企业都是编写的资料进行的申报，投入也非常小。先获得批件，然后为生产准备，把制剂和含量测定的方法再做就可以了。 名称 价格 进度 附注 购买原料药 1.5万 一周 去年是十万/公斤，今年已降了。需一公斤原料。 自己做制剂样品 10万 买回原料药一到两月 国内除前面一到两家是自己研究完成的 后面其他几家都是造假的资料 可以考虑先编写资料申报后再开始做 自己做含量测定 图谱解析 10万 买回原料药一到两月 国内除前面一到两家是自己研究完成的 后面其他几家都是造假的资料 可以考虑先编写资料申报后再开始做 2万 含量测定专用的手性液相柱 价格较一般的贵。 现在的情况是自行申报的时间非常紧，随时可能关门。最快的方法是找曾做过恩曲申报的公司迅速做出一份完整的资料，加上购买原料1.5万，应该可在1个月内完成，然后报上去。 [ Last edited by 小小强 on 2006-5-17 at 22:35 ] |
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