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taochangge铜虫 (小有名气)
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国外中药基础性研究现状与趋势
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国外中药基础性研究现状与趋势 一、研究现状IS 1、概况 中药研究主要集中在我国周边国家和地区。日本是除我国以外研究应用中药历史最久、范围最广、水平较高、从业人数最多的国家。目前，日本一些医药大学、汉方药企业建立的汉方研究机构，有3万多名研究人员专门从事汉方药物研究。由于老龄化社会的到来，使得中药在日本的影响与日俱增，日本各界对中药的社会需求木断高涨。70年代以来，日本政府已将部分中药制剂纳入医疗保险，1988年日本科学技术厅开展了“关于科学阐明东洋医学的调查”规划，逐步加大了对中药研究的投入力度，使得中药研究由过去自发、无政府支持、无计划地进行，逐步转向有组织、有计划的政府行为。这一重大转折，对日本的中药研究产生了巨大的影响，中药的基础性研究由此得到了迅速发展。这主要包括如下几方面： 第一、中西医结合，注重中药的基础性研究。从偏重西医西药转到也重视中药，研究思路多采用现代医学方法。 第二、注重单味中药有效成分的研究，主要集中在神经系统、心脑血管系统和肿瘤。研究的中药包括柴胡、葛根、大黄、甘草和芍药，重点集中在大环化合物结构的抗癌物质、多糖、皂式、黄酮及香豆精类等化合物；逐步由原来单纯的成分研究发展到重视复方的研究。从70年代开始，对我国传统的经、古方剂进行了深入研究，据统计，仅五993年日本文献就发表了复方研究论文103篇，涉及方剂45个，其中经、古方41个，现代方4个。研究的中药复方包括小柴胡汤、黄连解毒场、八味九、柴胡桂枝汤、当归芍药散等名方，对其组方配伍、药理活性、作用机制、化学成分、药物代谢、方证模型等做了详尽研究。如在对含黄连复方的研究中，发现有大黄的三方剂，煎煮后苦味消失，而不含大黄的复方仍有苦味，并证明可能由于大黄鞋质和黄连中生物碱相互作用产生沉淀。 第三、重视方法学的研究。HPLC、气-质联用等现代先进方法和技术已广泛引入中药化学研究中；药理研究方法学中，除利用整体实验外，有关中药对膜电位、离子通道、基因表达、细胞因子、受体等生物活性物质影响的研究亦已开始，在复方研究方面，提出了方剂的临床适应证解析、方剂结构的电子计算机处理、方剂复合作用增强比计算，以及近来血清药理学方法的应用。 第四、在中药动物模型研究方面，除采用我国各种药物和物理方法建立的脾虚证、血瘀证等方证模型外，一些基因工程技术已陆续引进，已培育出在遗传性上对药物有高应答的动物，目前比较成功的方证模型有八味地黄丸小白鼠模型、黄连解毒场证、对灵芝成分敏感性小白鼠模型等。 第五、重视药物资源的引种，已贮存了约1500种植物种子。自1990年开始，日本加强了国内汉方药基地的建设。目前有3万药农与药厂签订栽培汉方药的合同，日本特殊农产物协会选定52种汉方药进行国内生产，有3万平方米的生产基地引种了500余种中国药材品种。 第六、注重汉方药材提取及浓缩干燥的GMP工艺研究。水提取物固液分离工序在实践中多采用分离能力较好，并可根据生药对象进行调节的离心法进行固液分离。不同水提取物(不同处方方剂)经小样测试后制定不同的离心法数据，如生药粒子的大小、离心速度的快慢、离心力的大小、旋转时间的长短等；提取液浓缩干燥颗粒剂最为适宜，它比粉剂及湿式粒剂在生产过程中的损失小，稳定性强，吸潮率低，崩解度高，易于调剂；制成提取液浓缩粉末的生产技术工艺采用喷雾干燥法。计算机的引入提高了中药制剂等行业的自动化程度，而且提高了药材的利用率。 由于基础研究的加强，除了在理论上有所阐述外，还进一步开拓了中药的新功效，由此产生的经济利益是有目共睹的。其汉方药年生产总值已超过1000亿日元，仅津村“顺天堂”一年的产值就相当于我国中药产品出口总额。日本声称要成为国际传统医药中心。 韩国的中药基础研究也十分活跃，1985～1989年间，对我国的80余个经、古方和现代方进行了研究，研究内容主要包括用现代科学技术阐明方剂的传统功效、揭示药效的作用机制、研究中药的质量控制标准。其着眼点是通过中药的基础性研究工作，提高所研制中药的现代化水平，以获取经济利润。据统计，1990年年产值即达5亿美元，其中通过对我国“牛黄清心丸”一个品种的研究，其获取的产值就达0.7亿美元。1994年下半年又成立了官方的韩医药专门研究机构，仅科研经费每年就有400万美元。同时，韩国的企业集团对中药的基础性研究资助起了很大的作用。 中医药在东南亚的应用可以追溯到14世纪，尽管无强大的专门官方机构支持中药研究，但中药对东南亚尤其是其华人社会的影响是根深蒂固的，中药一直是许多企业集团和研究机构的重点研究对象。新加坡是受中医药影响最大的国家。国际间的中医药学术交流由于新加坡的特殊地位和经济实力而十分活跃，每三年一次的“亚细安中医药学术大会”对促进东南亚地区的中医药研究产生了良好的作用。 近年来，西方国家一些医药学术机构已开始重视中医药的研究，以植物药为例，西方有 40家植物药研究机构， 500多个研究项目。1992年美国NIH(国立卫生研究院)设立了替代医学研究办公室，对包括中药在内的传统药物进行评估，1995年的研究经费为560万美元。美国一些著名大学如斯坦福大学、哈佛大学和加州大学等纷纷开展了中西医结合研究。美国NIH和艾滋病防治中心分别对300余种中草药进行筛选和有效成分研究。斯坦福大学设立了“美国中药科学研究中心”，集中人才，从事研究开发。一些制药公司也向我国购买药材和提取物的粗制剂，进行分离、提纯、有效成分的结构测定和药理作用筛选。 我国台港澳地区应用中药的历史与大陆相同，其对中药的基础性研究虽近年来才起步，但进展迅速。1986～1990年间，台湾对53科140种中药的化学成分进行了研究，确定了包括薄类、黄酮类、木酚类、生物碱、类固醇类等230种新化合物，确定了其中不少活性成分，发表相关论文194篇；对人参、山植、大蓟、桃仁、葛根、菊花、当归、钩藤等30种中药的粗提物进行安全评价；研究了何首乌对大鼠动脉血管的松弛作用，对独活、鸡血藤、丹皮、酸枣仁的中枢神经系统的影响进行了研究。台湾对方剂学说的研究，最近已起步，主要是建立中药方剂品质评估的方法学研究。港澳中药研究水平最高的当推香港中文大学的中药研究中心，该中心的中药电脑资料库囊括了国际上绝大部分英文中药期刊及有英文摘要的中文中医药期刊，其中药博物馆应用HPLC、核磁共振仪等先进设备将各种中药成分的复杂数据直接输入电脑，用标准中药及其从中分离出来的纯化合物“指纹”进行分子水平的比较鉴定，对丹参、蒲黄、三七、柴胡和灵芝等中药中的有效成分进行了研究。复方研究对象主要是生脉散、六神丸等。但总体来说，其基础性研究的深度和广度与大陆相比，要逊色得多。 2、国外传统药材生物技术研究概况bb 自从White和Gautheret在1939年用实验方法建立了植物组织和器官人工无菌培养技术以来，经过科学家们半个多世纪的努力，目前植物细胞和组织培养技术已发展成一门精细的实验科学，在选材消毒、接种培养、诱导筛选、继代保存、分离鉴定和工业生产等方面已经建立了一套标准的操作程序。植物细胞培养传统药材与基因工程成为生物技术的两个重要的支撑点。* 自1960年利用组织培养技术将兰花茎尖分生组织进行离体培养，建立无性繁殖系并诱导分化成植株以来，能进行离体分化成植株的植物已达千余种，能进行快速繁殖的有数百种，能进行规模化和商业化生产的有近百种。其中有100多种传统药材经离体培养分化成植物，对传统药材中稀有珍贵品种的保存、繁殖和纯化来讲具有重要意义，这也是在传统药材生物技术中应用最早最多的一个领域。利用大规模培养技术进行植物繁殖是继试管繁殖后又一项十分有用的培养技术，1981年报道矮牵牛发酵罐繁殖后取得了巨大进展，目前已进行草莓、矮牵牛、大岩桐、百合、马铃薯、兰花、唐昌蒲等的茎、芽。微小块茎、球茎、体细胞胚、小植物和合成种子的大规模培养试验。为了使大规模培养的体细胞胚胎处于相同的发育时期，通过不断过筛、密度梯度离心以及培养的方法基本上解决了胡萝卜体细胞胚胎同步发育的难题，实现了从单细胞到完整植物发育的同步化。最近进行的从生物反应器中培养青蒿小植物生产前类化合物的尝试，为传统药材的大规模培养提供了先例。 许多传统药材的有效成分是次生代谢产物，因此利用培养细胞代谢产物的研究也是传统药材生物技术应用较早的一个方面。目前已经从400多种植物建立了组织和细胞培养物，从中分离出600多种代谢产物，其中40多种化合物在数量上超过或等于原植物，这样就为通过细胞培养技术工业化生产代谢产物奠定了基础。 通过筛选高产细胞系，改进培养条件和技术，以及设计适合植物培养细胞的发酵罐，人们已进行了包括烟草、紫草、长春花、毛地黄。黄连和彩叶紫苏等在内的多种植物细胞大规模生产的试验，发酵罐的规模已经达到75升，由紫草培养细胞培养的紫草宁成为第一个植物细胞培养技术的商品，以后又有人参和富草细胞培养物代谢成分商业化的报道。为了加速推进植物细胞培养技术商业化生产的过程，各国科学家们一方面不断改进培养技术，如控制培养的气相环境，加入刺激剂(如微生物细胞壁成分、酶、重金属等)，加入大孔树脂吸附剂等，一方面发展新的培养方法，如高密度培养、连续培养、固定化培养等，以期得到一种适合于植物细胞工业生产的合适方法。现在植物细胞培养的一个热点是利用红豆杉培养细胞生产新一代抗癌药物紫杉醇的研究，但仍有不少问题有待解决。同时，次生代谢生物合成途径的基础研究越来越受到重视，特别是关键酶的确定和分离，不仅为控制代谢途径提供科学依据，而且更为利用基因工程手段操纵代谢途径(代谢途径基因工程)打下重要基础。^@l 由农杆菌感染植物组织形成的“畸形芽”和“毛状根”，是继细胞培养后又一重要的培养系统。许多传统药材有效成分的形成与器官分化过程密切相关，而在培养细胞中不存在或含量很少。特别是“毛状根”培养系统对传统药材来讲更为重要，因为三分之一的传统药材是植物的根部。目前已在长春花、烟草、紫草、人参、曼陀罗、颠茄、丹参、黄茂、甘草和青蒿等40多种植物材料中建立了毛状根培养系统。 虽然转化根可以产生许多化合物，但几乎不能产生地上部分合成的产物；相反，分化的茎则能促进这些化合物的合成。通过根癌农杆菌感染形成的畸形芽可能发展成为另一类重要的培养系统。目前已建立了烟草、颠沛、马铃薯、澳洲茄、薄荷等植物的畸形芽培养系统，其生长速度有的还可以超过毛状根。 目前已经知道植物培养细胞具有诸如酯化、氧化、乙酸化、还原化、甲基化、羟基化和精基化等在内的多种生物转化能力。植物细胞进行的生物转化实质上是一种酶的催化反应，进行自由悬浮细胞或固定细胞的生物转化研究就成为植物生物技术的一个重要研究领域。但是，由于多数生物转化反应的转化率较低，能够达到工业化和商业化的例子还不多见。德国科学家利用洋地黄培养细胞特定的羟基化能力已将e一洋地黄毒式转化为；临床上使用的强心戒β一甲基地谷新，使用200L发酵罐可以获得600～700mg/L的转化率。 传统药材含有的有效成分绝大部分是次生代谢产物，它们的合成途径非常复杂，往往几个或十几个酶参与，因而找出形成特定产物的关键酶就成为利用基因工程技术生产传统药材有效成分的关键步骤之一，而合成关键酶的基因，选用合适的载体和在受体适当部位和适当发育时期表达的研究也是十分重要的内容。但是，由于大部分次生代谢途径还不十分清楚，因此代谢产物基因工程成功的例子还不多见。 利用转基因生物作为反应器生产外源基因编码的产物是基因工程技术最重要的成绩，如转基因大肠杆菌、酵母等用来进行工业化生 产干扰素、胰岛素等早已有产品投放市场。利用转基因动、植物生产 药物的研究，虽然目前为止还未得到可以商品化的产品，但已成为研究的热点。 利用植物作为生物反应器而获得外源基因表达产物的研究正在兴起，已有一些来自细菌、动物和人类的某些抗原、抗体和特异基因编码的蛋白质在转基因植物中得到表达。目前，所进行的实验大都以烟草作为受体植物进行，再加上表达效率低，因而还很难表现出它们的应用价值；但随着表达效率的提高和受体植物范围的不断扩大，必定会给传统药材加入新遗传特性的研究带来新的动力。 二、发展趋势 1、整体医学的崛起使世界各国越来越看好中医药，中药正面临着走向国际市场的大好机遇。 2、著名的国际学术性机构纷纷介入中药的基础性研究；资金投入将会大幅度增长。 3、中药有效成分的研究仍将是热点，并逐渐重视对方剂的系列研究。 4、分子生物学的渗透与生物工程技术的应用，会进一步带动中药基础性研究的发展。 总之，中药尽管在国际上正逐步形成热点，而且以日本为首的发达国家正在加强中药的基础性研究，但由于传统文化和认识上的差异，其研究思路方法未脱离化学合成药物的框架；对中药药性理论内涵的认识远不及我国专家学者，加上在许多国家并未得到政府强有力的支持，对中药的基础性研究大都属民间机构活动，自然难以形成系统的研究体系。中药的基础性研究工作必然、也只能由中国人自己完成。将现代新技术、新方法、新设备引入我国的中药基础性研究中，势在必然 |
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