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shich68

木虫 (著名写手)

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[交流] 阿奇霉素与头孢曲松的联合抗菌活性

传统观念认为，大环内酯类与β-内酰胺类抗生素联合应用，有拮抗作用。为了探讨该类抗生素联合应用的抗菌效果，我们进行了阿奇霉素（AZI）与头孢曲松（CTRX）的联合体外敏感试验，报告如下。

　　一、材料与方法

　　1.菌株来源：金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性的葡萄球菌28株，分离自住院病人的痰液、尿液和前列腺液。其中对CTRX敏感，而对AZI耐药者13株；对两药均敏感者15株。

　　2.抗生素：TRX，西南合成制药股份公司批号：980519；AZI，齐鲁制药厂批号980916。

　　3.高效液相色谱仪HP1090M型为美国产品。

　　4.方法：(1)纸片扩散法：AZI纸片含AZI 30 μg/片，CTRX纸片含TRX 30 μg/片（北京天坛）；AZI+CTRX纸片（自制），每片含AZI+TRX各30 μg。测定上述各药敏纸片的抑菌环直径（mm）和观察单药纸片搭桥法纸片间的抑菌环直径和形态。(2)MIC法：将不同浓度的抗菌药物分别加入溶化并冷却至45℃的定量琼脂培养基中，混匀，倾注平板，即为含有药物浓度递减的培养基，将28株细菌点种平板，经培养后，观察被检菌在不同药物浓度中的生长情况。AZI第1板浓度为128 μg/ml，依次倍比稀释至12板，浓度为0.0625 mg/L；第13板为无药对照。CTRX各管浓度稀释同上；AZI+CTRX第1管两药浓度均为128 μg/ml，以后倍比稀释11次至浓度0.0625+0.0625 μg/ml。

　　选3株对两药均敏感的葡萄球菌，按标准棋盘法操作。AZI浓度依次为4、2、1、0.5、0.25 μg/ml；CTRX的浓度依次为16、8、4、2、1 μg/ml，并设两药的单药对照。

　　FIC指数=(甲药联合时的MIC)/(甲药单独时的MIC)+(乙药联合时的MIC)/(乙药单独时的MIC)

　　结果判定：FIC指数＜0.5 为协同作用；0.5～1为累加作用；1～2为无关作用；＞2为拮抗作用。

　　二、结果

　　1.3种纸片抑菌环直径比较：(1)CTRX纸片对28株敏感葡萄球菌的抑菌环平均为24.63±1.47 mm；AZI纸片对15株敏感葡萄球菌的抑菌环平均为24.43±1.51 mm；CTRX+AZI纸片对15株两药均敏感的抑菌环为27.27±1.41 mm。后者的抑菌环直径明显大于前两者，P值均小于0.01。(2)CTRX

　　+AZI纸片对13株CTRX敏感而对AZI耐药菌的抑菌环为25.35±1.91 mm，与CTRX抑菌环24.63±1.47 mm相比抑菌环增大，但差异无显著性。(3)纸片法联合药敏试验出现CTRX，AZI两种抑菌环交界圆钝的累加作用图象或两种抗菌药物抑菌环交界角平直近于协同作用的图象。

　　2.液体稀释法：(1)28株CTRX敏感菌中15/28株MIC为8 μg/ml，13/28株为4 μg/ml；(2)15株AZI敏感菌中7/15株的MIC为4 μg/ml，8/15株的MIC为2 μg/ml；(3)联合药敏试验15株两药均敏感的细菌中5株MIC降低1个稀释倍数，10株保持两药中较低的MIC不变；13株对CTRX敏感而对AZI耐药菌中6株MIC降低1个稀释倍数，2株MIC降低2个稀释倍数，5株保持原MIC不变。

　　棋盘法FIC指数计算：A、B、C 3株菌，AZI单独时的MIC均为2 μg/ml；AZI联合时的MIC分别为0.5、0.25和0.25 μg/ml；CTRX单独时的MIC分别为8、4和4 μg/ml；CTRX联合时的MIC均为1 μg/ml。按公式计算出A、B、C 3株细菌的FIC指数分别为0.425、0.375和0.375。

　　3.高效液相色谱分析：CTRX与AZI混合后无结构变化。

　　三、讨论

　　AZI是一种新型的大环内酯抗菌药，作用机制为抑制细菌的蛋白质合成。CTRX为第三代头孢菌素，其作用机制是阻碍细菌细胞壁合成，为繁殖期杀菌剂。一般认为，大环内酯类药物一般不宜与β-内酰胺类药物联合应用，因AZI抑制了细菌的生长繁殖，使CTRX不能充分发挥其杀菌效能，而出现拮抗作用。上述试验结果表明，无论纸片法还是液体检测法，AZI与CTRX联合应用对于葡萄球菌的抗菌活性呈现一种累加甚或协同作用。近代对新型大环内酯类抗生素研究显示，AZI除了抑制细菌蛋白质合成外，还具有很强的细胞内穿透作用，同时可破坏某些微生物的细胞壁和胞浆膜的完整性，还可能影响到细菌的主动流出系统，使药物在菌体内有较高浓度。AZI与CTRX联合能够使金葡菌的MIC降低1个稀释倍数以上，未降低者亦保持原两药中一个较低的MIC，特别是有8株对AZI耐药菌与CTRX联合后，MIC仍降低了1个以上稀释倍数（有2株MIC降低了2个稀释倍数）。本试验结果可供临床上联合应用新型大环内酯类药物和三代头孢菌素参考

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