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hanshi

木虫 (正式写手)

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专业: 肾上腺疾病及功能异常

[交流] [病案讨论]偶发血压高、双肾上腺增生

病历摘要

   患者,20岁,学生,社会表型为女性,因“偶然发现血压升高2年”入院。

   患者于2年前体检时发现血压偏高,130/85 mmHg左右,无心慌心悸、头痛头晕、多汗乏力等不适,未给予任何治疗。此后患者不定期测量血压,血压波动于120~135/80~90 mmHg。半年前因学习紧张“再次发现血压升高”就诊于当地医院,查腹部CT示“左侧肾上腺占位”,为进一步诊治来本中心就诊。患者自幼身高、智力与同龄人无异;14岁月经初潮,周期规律,经量中等。

   家系图见图1。其父(I:1)有高血压病史,血压波动于140~150 /80 ~90 mmHg之间,因无明显不适,未用药治疗;其母(I:2),兄(II:1)及妹(II:2)否认同种疾病史;否认其他遗传疾病家族史。

   入院查体血压波动于120~135 /80~90 mmHg,身高1.62 m,体重50 kg,一般情况好,智力正常,营养良好。无明显色素沉着,无多血质面容,无痤疮、多毛及紫纹,浅表淋巴结未触及。无满月脸、水牛背及向心性肥胖。无肢端肥大改变。双肺呼吸音清,未闻及干湿性罗音。心率76次/分,律齐,未闻及杂音。腹软,无压痛及反跳痛,肝脾未触及。腋毛、阴毛缺如,乳腺及外阴发育同成熟女性(Tanner 5期)。

   实验室检查血、尿、便常规及肝肾功能测定值均在正常范围。血钾3.61 mmol/L(正常值3.5~5.5 mmol/L,下同);血游离皮质醇(F)8 am 118 μg/L,4 pm 80 μg/L,12 pm 12 μg/L(70~220 μg/L),血促皮质激素(ACTH) 388 ng/L(12~78 ng/L);基础血浆肾素活性(PRA)0.01 μg /L·h(0.1~0.5 /L·h),立位激发PRA 0.05 μg/L·h,基础血醛固酮85.6 μg/L(29.4~161.5 μg/L),激发后血醛固酮52.5 μg/L。雌二醇(E2) 32.9 ng/L(12~48 ng/L),孕酮(P) 3.39 μg/L(0.27~3.9 μg/L),睾酮(T) 0.17 μg/L(0.1~0.96 μg/L),促黄体生成素(LH)6.86 IU/L (1.2~12.5 IU/L),促卵泡生成素(FSH)6.4 IU/L(3.2~10 IU/L),17羟孕酮 (17OHP)1.9 μg/L (0.6~3.3 μg/L)。

   影像学检查胸部X线正侧位片及颅脑CT未见明显异常。肾上腺CT: 双侧肾上腺增生,左侧肾上腺结节样改变(图2)。妇科B超示:子宫、卵巢未见异常。染色体核型46XX。

   诊治经过入院后完善各项检查,结合病史,提示肾上腺皮质激素合成障碍。在征得患者及亲属的知情同意后,对其家系各成员行体格检查均未见性征发育异常。对其父进行肾上腺B超及激素测定,未见明显异常。将家系各成员外周血DNA 的17α羟化酶/17,20碳链裂解酶的基因CYP17A1进行检测发现,先证者 (II:3)的CYP17A1基因第8外显子1418位碱基出现腺嘌呤到胞嘧啶的纯合突变([1418T>C]+[1418T>C]),造成453位氨基酸苯丙氨酸到丝氨酸的替代突变(F453S)。而其父(I:1)其母(I:2)、兄(II:1) 均为同样位点的杂合突变 (图3)。该症符合常染色体隐性遗传方式。证实患者的诊断为先天性肾上腺增生,17α羟化酶/17,20碳链裂解酶缺陷症(17OHD)。遂给予其地塞米松0.375 mg,q.o.d,并监测血压、电解质及血ACTH变化。3个月后患者复诊血压及ACTH恢复正常,继续服药维持至今。

讨论

   17α羟化酶/17,20碳链裂解酶是肾上腺类固醇激素合成的关键酶之一,兼具羟化酶和裂解酶两种活性。前者的作用是将孕烯醇酮/孕酮转化成为皮质醇的前体物质17羟孕烯醇酮/孕酮;而后者则将17和20位碳链裂解产生雌激素和肾上腺雄激素的前体物质。因此,当17α羟化酶/17,20碳链裂解酶功能缺陷时,肾上腺网状带、束状带及球状带类固醇激素的合成均可被影响。

   由于雌激素和睾酮等性腺激素产生障碍,导致女性第二性征不发育,表现为性幼稚、原发性闭经。而在男性,由于胚胎期的睾丸组织,仍可正常分泌抗苗勒管激素(AMH),使副中肾管退化,无子宫输卵管出现,内生殖器为男性;而睾酮合成不足,使外生殖器分化呈女性化,表现为阴道盲端,呈假两性畸形。对于束状带糖皮质激素合成的影响是:皮质醇合成显著减少,促皮质激素(ACTH)反应性分泌增加,双侧肾上腺增生。而由于该酶功能受累,使得酶的底物及其前体物质积聚,盐皮质激素产生通路中去氧皮质酮(DOC)大量增加,该物质有强大的理糖作用和理盐作用,前者足以代偿皮质醇的不足,患者极少出现肾上腺皮质功能危象的表现,但可有消瘦和色素沉着。DOC对盐代谢的影响则表现为水钠潴留,血容量增加出现高血压,低血钾等表现;而肾素活性显著受抑,醛固酮合成下降。

   17α羟化酶/17,20碳链裂解酶缺陷症(17OHD)是一种常染色体隐性遗传疾病,为CYP17A1基因突变所致,是先天性肾上腺增生的少见类型。其典型的临床表现以低肾素性高血压、低血钾,女性性幼稚、原发性闭经及男性假两性畸形为主要特点。自1966年Biglieri报道首例17OHD以来,目前仅有约150例左右的病例报告。由于性激素合成障碍,存在第二性征发育的女性患者极为少见。

   本中心曾收治10例有典型表型的17OHD患者,所有患者主诉均存在第二性征不发育,其中染色体核型为46XX的女性表现为性幼稚、原发性闭经;核型为46XY的4例男性患者则为假两性畸形:幼稚女性外阴,而腹腔内可发现睾丸组织;并且均有低肾素性高血压、低血钾。实验室检查发现患者的皮质醇合成显著低于正常,ACTH反应性分泌增加,双侧肾上腺增生;雌二醇、睾酮以及17OHP均低于正常,促性腺激素显著升高。由于性激素缺乏,骨骺不能及时闭合,骨龄明显延迟。而在本例不典型表型的家系中,先证者(II:3)的乳房及外阴发育完全同成熟女性,且月经周期非常规律,外周性激素和促性腺激素水平、17OHP,甚至血皮质醇水平均在正常范围,骨龄基本接近正常。临床上能够提示患者该酶活性缺陷的只有腋毛、阴毛缺如和轻度高血压。进一步完善检查发现,患者的ACTH明显高于正常,肾素活性严重受抑,并有双侧肾上腺增生。这提示患者为不完全性17α羟化酶/17,20碳链裂解酶缺陷。

   为进一步证实17OHD的诊断,我们对该家系进行了基因检测。17OHD为常染色体隐性遗传疾病,其致病基因CYP17A1于1987年从人类睾丸组织cDNA文库中被克隆出。该基因定位于10q 24.3,包含8个外显子,编码508个氨基酸的蛋白。自1988年首例CYP17A1基因突变引起17OHD被报告以来,已有超过50种突变类型的报道。本研究对该家系成员的CYP17A1基因的8个外显子进行PCR扩增测序发现,先证者(II:3)第8外显子存在F453S的替代突变,且其家系成员的基因型也符合常染色体隐性遗传方式,且国内外未见相同报道。同时经100例无血缘关系的正常人证实,该位点为一新的致病突变,而非多态性位点。

   伴有第二性征发育及月经来潮的17OHD病例目前仅有约10例报道。Kiyoshi曾综述了3例携带F53/54缺失突变的日本患者,其17α羟化酶和17,20裂解酶的活性分别为野生型的23%和5%,即可保留有不规律的月经。国内也有两例报道,但未经基因诊断证实。此类患者大多以不孕就诊,虽有月经来潮,但均无规律周期,腋毛、阴毛及乳腺发育的仅有3例;而且对肾上腺球状带的影响仍然比较严重,如高血压和低血钾。新近报道Y201N突变所致的患者临床表现非常轻微,与本家系先证者类似,包括有较好的第二性征发育,血压、血钾基本正常,激素水平检测仅显示高ACTH水平和低肾素活性,但其仍无规律月经周期。体外功能研究显示该突变引起的酶活性缺陷为野生型的33%。提示本研究检测到的新的纯合突变F453S引起的酶活性的改变更为轻微,仍需进一步的功能研究证实。

   根据三维结构分析,F453S所在的第8外显子所编码的氨基酸序列包含与酶功能有关的重要辅基-血红素的结合位点,该序列极端保守,出现突变会极大地影响蛋白功能,但一般认为该序列位于P434到I443。而F453位于L 螺旋(Helix),远离保守区,这也许是对功能影响较小的原因之一。

   该患者临床表现极不典型,应当与仅有裂解酶活性受累所致的孤立性17,20碳链裂解酶缺陷症相鉴别。后者仅表现为雌二醇和睾酮等性激素合成缺陷,且雄烯二酮合成的前体物质17羟孕酮累积,与本症不符。

   对于17OHD患者的治疗,以糖皮质激素替代为主,纠正肾上腺皮质功能,抑制ACTH分泌及垂体-肾上腺轴的不良反馈,从而达到抑制盐皮质激素分泌,使高血压和低血钾的临床表现得以控制。一般选用地塞米松,该药潴钠排钾作用弱,服用方便,患者依从性好。但对于儿童或青少年患者,仍建议使用对生长发育影响较小的短效糖皮质激素如氢化考的松等。对于核型为46XX的女性患者,还应酌情给予性激素替代治疗,适当时机给予人工周期替代,以维持第二性征及月经周期。对于核型为46XY的患者,因其表型仍为女性,应在获得患者及其监护人的充分理解后,切除其睾丸,防止恶变,并予以女性激素替代。本症患者因其临床表现轻微,仅给予小剂量地塞米松治疗即可纠正。
链接:http://www.cmt.com.cn/article/060420/a0604202201.htm

[ Last edited by hanshi on 2006-4-20 at 23:52 ]

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