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purpleboy623木虫 (正式写手)
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【分享】973 基于“十八反”的中药配伍禁忌理论基础研究已有18人参与
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项目名称： 基于“十八反”的中药配伍禁忌理论基础研究 首席科学家： 段金廒 南京中医药大学 起止年限： 2011.1至2015.8 依托部门： 国家中医药管理局 江苏省科技厅 一、研究内容 本项目以古今信息数据挖掘为支撑，以药物安全性评价、毒理毒代、毒效物质、药物相互作用等现代研究方法，揭示“十八反”反药配伍组合的毒效表征及其机理；评价中医临床常用代表性反药组合及其同方配伍妨害治疗的效应机制与理论基础；基于临床从反药配伍及同方配伍不同层面揭示宜忌条件及配伍关系，从而对科学假说进行验证，揭示其科学内涵，提炼形成创新知识和丰富发展中药配伍禁忌理论。 提出科学假说 中药“十八反”是药性相反或相制的代表性组合；相反药对的构成—剂量—物质变化具有特定的毒效表征；妨害治疗及宜忌转化是反药配伍规律的辩证体现。 拟解决关键科学问题 1、客观界定和明确回答中药“十八反”各反药配伍组合“反”与“不反”； 2、系统揭示中药“十八反”各反药配伍组合“反”的化学实质与生物学基础； 3、科学阐明中药“十八反”代表性反药组合同方配伍的妨害与宜忌条件； 4、阐明以十八反为代表的中药配伍禁忌理论的科学内涵。 围绕科学假说和拟解决的关键科学问题，开展以下研究工作： （一）基于“十八反”的中药配伍禁忌数据挖掘与知识发现研究 1、中药“十八反”文献数据的收集考证及数据库建立 （1）“配伍禁忌”是指一般情况下不宜相互配合使用的药物，传统中药的禁忌主要包括“十八反、十九畏”，《本经》明言：“勿用相恶相反者”。回顾五十年来的相关研究成果和研究经验，为项目研究参考。收集整理与本项目研究相关的古今文献，考证各“十八反”中药的衍化过程，整理归纳历代医家对“十八反”中药的理论阐述、历代相反药项的范围和临床实践经验，现代名家医案、临床报道、医院处方和实验研究文献，分析提取以“十八反”为代表的配伍禁忌相关内容，探讨其来源、范围、现状和有争议的问题。 （2）通过规范文献信息，建立基于“十八反”的中药配伍禁忌数据库，主要包含“十八反”中药相关的历史文献、中药和方剂资料、临床案例，以及现代研究获得的物质基础、效应、毒性相关数据信息。设计特征性关联检索策略，为本项目研究开展提供坚实的数据基础。 2、“十八反”中药配伍关系的数据挖掘研究 探索改进更适用于方药特征的挖掘方法，建立适宜于中药配伍多属性、多层次关系研究的数据挖掘模型，进行挖掘算法和模型的适应性评价。以“十八反”中药为代表，针对反药配伍特点开展数据挖掘研究，分析药物性味归经、升降沉浮等属性与剂量比例、功效特点、毒性反应的配伍关系；发现“十八反”中药区别于其他中药和药对的特殊属性，为实验研究及临床应用提供数据支持。 3、“十八反”同方配伍的特征条件和应用特点 “十八反”中药的临床应用主要表现为在方剂中与其他药物配伍共同发挥功效。通过对方剂组成、功效、主治病证、配伍关系等内容的比较分析，建立相关模型，提取特征性关联关系，分析在不同方剂中的地位和作用，探讨“十八反”具体应用的病证特点，以及针对不同病证，配伍的药物种类、剂量、给药方式，为“十八反”中药能否在临床安全、合理应用提供参考。 4、建立项目研究数据汇交管理平台 基于项目研究的数据特点，建立融数据存贮、展示、汇交、共享、分析、管理等功能为一体的数据管理平台，形成多维、动态、实时、在线的E-Science项目研究模式，使各课题之间形成有机整体，并为整合文献和实验信息，丰富中药配伍禁忌理论提供支撑。 （二）中药“十八反”毒性评价体系的建立与毒性评价研究 以安全性评价经典方法为主，结合体外及快速筛查体系，对中药十八反配伍致毒/增毒特点及其毒性程度进行系统评价，科学界定其“反”与“不反”。 1、经典毒理学评价体系的建立及其反药配伍毒性评价 依据《中华人民共和国药典》的剂量范围，建立基于整体、器官、细胞及分子水平的毒性评价体系，观察中药“十八反“配伍前后毒性发生与否及其致毒程度，评价毒性作用靶部位；考察不同给药剂量、不同检测指标配伍毒性的产生及变化。通过单次及多次给药毒性研究，以LD50、血常规、血生化、尿常规、尿生化、病理组织学检查等指标为依据，获得毒性评价结果，为进一步研究提供依据与指引。 2、快速筛查体系的建立及其反药配伍毒性筛查 （1）基于模式生物的毒性评价与快速筛查。 考察不同给药方法、不同药物剂量、不同检测指标药物对模式生物生理状态的影响，并对其急性毒性数据进行相关性分析，建立模式生物用于毒性快速筛查的方法学。 （2）基于体外高通量模型的快速筛查。 采用体外组织器官、细胞、亚细胞、分子等水平的模型，评价“十八反”的致毒/增毒特点及毒性程度。 针对代谢酶干扰构建含CYP3A4 、CYP1A1、CYP1A2等调控区应答元件序列的报告基因细胞模型，快速筛选药物配伍对代谢酶的影响；针对神经毒性，构建神经轴突生长、神经细胞毒、神经递质、MAO和AChE快速筛选技术。 3、安全药理学评价体系建立及其反药配伍毒性评价 通过安全药理学方法评价“十八反”配伍前后产生的与治疗目的无关的效应，主要包括观察指标：精神神经系统、心血管系统、呼吸系统等，研究其致毒/增毒类型和毒性程度。 采用已建立的整体动物与体外评价方法和模型，系统研究中药十八反基于常用剂量的单次给药及多次给药后产生的毒性效应、毒性作用靶器官、靶组织等；利用非线性生物信息学技术进行毒理数据的整合与分析，评估其致毒增毒的特点及毒性程度，初步判断其可能的致毒/增毒机理，客观界定中药十八反配伍反与不反，为深入研究其致毒/增毒机制提供依据与指引。 （三）中药“十八反”毒效物质基础研究 1、中药“十八反”反药配伍组合样品制备及化学物质库的建立 “十八反”涉及药材均统一基源、产地、饮片规格等，质量符合2010版《中华人民共和国药典》项下标准。遵从中医临床主要传统汤剂/散剂的不同剂型用法，合理设计供试样品的制备方案；在毒效评价引导下，逐级分离/分析毒效物质基础，建立化学物质库，为分析其配伍前后毒效物质变化及规律奠定基础。 2、中药“十八反”配伍前后毒效物质变化研究 以甘草组、乌附组和藜芦组3个系列组为研究对象，利用现代分离分析多级联用技术，对各相反药对配伍前后毒效物质的化学指纹图谱及化学成分定性定量比较研究，揭示其配伍前后化学物质的变化规律。 采用生物效应导向的现代化学物质分离技术、定向剔除技术及生物分离分析等技术等开展配伍前后变化的毒效物质研究。利用色谱-质谱联用技术对相反药对配伍前后化学成分结构变化与化学转化进行研究，阐明“十八反”药对配伍前后化学成分的变化及可能发生的化学转化。 3、中药“十八反”配伍致毒/增毒的毒效-物质相关性研究 采用多因素非线性回归、人工神经网络、智能机器学习等方法，对中药十八反配伍前后化学物质变化与毒效作用进行关联研究，分析得到致毒/增毒/减效相关化学物质，并通过化学物质分离制备技术对其进行富集，采用相应生物效应指标进行关联关系研究，以阐明其毒效物质，揭示其化学本质及宜忌配伍条件。 （四）中药“十八反”配伍的量—毒—时-效关系研究 基于剂量梯度、多指标优化的实验设计，考察“十八反”配伍的毒性作用及其相关的效应表现。计算药物配伍前后的中毒剂量、有效量和安全范围，结合各毒效相关成分的含量变化，对其量-毒-效数据进行非线性模拟建模，考察和评价反药配伍前后在体内致毒物质的代谢速率、累积规律和蓄积致毒的时空关系，揭示其量-毒-时-效关系及其变化规律。评价反药配伍前后经不同环节体外煎煮、体内代谢过程、体内靶器官等环节，毒性物质体内外的定性定量变化，分析其动态变化过程，阐明配伍-毒性物质含量-毒性间的关系，定量表征其致毒增毒程度。 （五）中药“十八反”各配伍组合体内过程及相互作用研究 依据药物体内代谢过程的各环节，对“十八反”各配伍组合所含化学成分配伍前后吸收特点、分布规律、代谢转化特征、毒效物质排泄及蓄积致毒等进行系统研究，阐明其致毒/增毒的毒效表征、体内毒效物质、相互作用机制、影响因素及产生条件，以揭示其配伍禁忌的科学本质。 利用中药多成分同步定量分析技术，探讨“十八反”配伍前后毒效成分体内动力学参数(Cmax, Tmax, T1/2)的差异，揭示其吸收程度及体内动力学行为的影响，从多组分毒代动力学的变化，揭示其配伍致毒/增毒的作用机理。 应用色谱联用分析技术，定性定量研究体液中的毒效成分及内源性代谢产物，进行同步药物浓度及药效作用相关分析，结合模式识别等化学信息学技术，分析生物体给予“十八反”药物前后代谢指纹图谱的差异，获得相应的生物标志物群，确定药物毒性的特征代谢模式及其生物标志物，确定与某些毒效学指标密切相关成分，明确其生物学基础与化学本质。 （六）中药“十八反”代表性反药配伍组合及其方剂妨害治疗效应基础研究 1、“十八反”配伍妨害治疗作用的文献挖掘 为了提供相关妨害治疗研究的理论基础，本课题拟较全面收集梳理十八反中药配伍禁忌的古今文献，基于历代医家、临床实践经验和实验研究中有关“十八反”妨害治疗的相关信息，通过数据挖掘和知识发现寻找其潜在规律。 2、“十八反”配伍妨害治疗作用的药效学评价研究 利用客观反映临床实际的动物模型及药效指标，观察“十八反”代表性配伍组合及其含相反药对对模型动物药效的干预影响，评估相反组对和方剂在病理生理条件下是否存在干扰或妨害组对内药物的药效作用，探索其可能影响因素。 3、“十八反”配伍妨害治疗作用的化学物质基础研究 采用化学组学、药代动力学、药物代谢组学研究方法，考察“十八反”配伍前后体外化学成分的变化规律及配伍对入体成分的吸收、分布、代谢、排泄的影响，明确“十八反”代表性组对配伍妨害药效的物质基础。 4、“十八反”配伍妨害治疗作用的生物学基础研究 根据上述研究结果或结论选择相应的动物模型和细胞模型，结合形态和功能，从整体、器官、细胞、分子和基因等不同层次考察配伍药物或相关成分产生妨害治疗作用的主要药理机理和部分生物学机制。 （七）中药“十八反”配伍应用的宜忌条件与配伍关系研究 1、从文献研究方面分析评价中药“十八反”配伍临床应用的疗效和安全性 （1）“十八反”配伍及其方剂的临床应用范围及文献特征分析。 从临床研究文献的角度，探讨“十八反”反药配伍组合的临床使用情况，分析“十八反”配伍组合、剂量及其方剂的临床应用范围（病证及分布趋势）、特定适用对象及使用条件。从现代临床研究的角度反映“十八反”配伍组合及其方剂的临床治疗应用现状。 （2）从文献角度进行“十八反”配伍及其方剂的治疗性临床研究的疗效和安全性评价。 本着循证医学系统评价思想，根据已经发表的临床研究文献，系统地评价“十八反”配伍组合及其方剂在临床治疗领域的疗效和安全性，为“十八反”药物使用宜忌的基础研究及进一步的临床应用研究提供证据。 2、从实验研究方面，以相关疾病模型为载体，研究中药“十八反”配伍应用的宜忌条件 （1）以古方海藻玉壶汤为切入点，基于临床用药特点，设计特定的病理模型，探讨不同给药剂量、配伍比例等因素对方中“十八反”配伍组合（海藻与甘草）生物效应的影响，探索其用药特点及规律。 （2）以古方甘遂半夏汤为切入点，基于临床用药特点，设计特定的病理模型，探讨不同给药剂量、给药次数、配伍比例、给药剂型等因素对方中“十八反”配伍组合（甘遂与甘草）生物效应的影响，探索其用药特点及规律。 （八）基于信息数据挖掘与知识发现，总结归纳中药“十八反”配伍禁忌的科学内涵、提炼形成和丰富完善中药配伍理论。 在各课题组的研究结果基础上，基于计算机人工智能技术，对各种实验结果进行分析、比较、分类研究，提取不同药对配伍间共同及差异部分，与中医药配伍理论和药性理论有机联系与密切关联，形成中药“十八反”配伍关系与变化规律的知识体系。形成以“十八反”为代表的中药配伍禁—忌—宜关系示范性研究思路与方法，丰富完善中药配伍禁忌理论，进而丰富和发展中药配伍理论体系。 二、预期目标 （一）总体目标 依据中医药配伍理论，以“十八反”为研究对象，围绕科学假说，创建基于药物相互作用的客观表征中药配伍禁忌量-毒-时-效关系的研究模式、方法和技术体系；回答反与不反、为什么反、怎么反的关键科学问题；阐明临床应用反药配伍与妨害治疗的效应机制及其理论基础；揭示含有反药配伍组合的代表性方剂的宜忌条件和配伍关系；集成古今文献与实验研究成果，丰富和发展中药配伍禁忌理论体系。 最终目标是通过中药“十八反”配伍关系及其科学实质的系统研究，形成一个有结论性的、能够指导临床实践的、具有理论性的研究成果。为我国中药配伍禁忌和药物安全性研究提供示范，为临床安全用药提供指导，为制定我国中医临床用药配伍禁忌指南和安全用药指导原则奠定基础，丰富和发展中医药配伍理论，服务于经济社会发展和人口健康需求做出应有的贡献。 （二）五年预期目标 1、完成中药“十八反”乌头组、甘草组、藜芦组的系统毒性评价研究，明确回答各反药组合反与不反的问题； 2、完成乌头组、甘草组、藜芦组的各反药配伍组合致毒/增毒物质基础及机理研究，明确其配伍致毒/增毒的化学实质及生物学基础； 3、完成乌头组、甘草组、藜芦组的各反药配伍致毒/增毒的多组分毒代动力学及其体内过程研究，阐明反药配伍的相互作用规律； 4、确定中药“十八反”乌头组、甘草组、藜芦组各反药配伍组合的人体等效性毒效剂量范围； 5、创建基于药物相互作用的客观表征中药配伍禁忌量-毒-时-效关系的研究模式、方法和技术体系； 6、阐明中医临床常用代表性反药组合及其同方配伍妨害治疗的效应机制与理论基础； 7、揭示含反药配伍组合及代表性方剂的宜忌条件和配伍关系； 8、完善中药配伍禁忌理论，丰富和发展中药配伍理论体系； 9、培养中药配伍禁忌与药物相互作用研究的学术创新团队；培养博士后7-9名，博士研究生20-28名，硕士研究生50-60名，； 10、国内外学术核心期刊发表论文110-130篇，其中SCI收录20-30篇；申请国家发明专利3-5项；出版相关专著1-2部。 三、研究方案 （一）学术思路 本项目组认为：中药“十八反”是基于中医临床长期实践的经验总结形成的中药配伍禁忌代表性内核，反药配伍其药性与功效的相反是“十八反”的核心内容，表现出物质的、效应的选择性脏腑归属特征和量-毒-时-效关系。“十八反”是有条件的、动态的配伍禁忌，这是有别于西药禁忌的一个重要特点，即在特定的病理条件、特定的配伍关系和特定的给药方式下，“十八反”中药能有限利用。因此对“十八反”反与不反的客观界定、配伍禁忌的内在规律，以及转化条件成为“十八反”基础研究的关键科学问题，并依此形成本项目的科学假说。 项目总体研究思路的特色在于：以海量古今信息数据挖掘为支撑，集成药物安全性评价、毒理毒代、毒效物质、药物相互作用等现代研究方法，创建客观表征中药配伍禁忌量-毒-时-效关系的研究模式。揭示“十八反”配伍毒效表征及其机理；阐明中医临床常用代表性反药组合及其同方配伍妨害治疗的效应机制与理论基础；基于临床从反药组合及其方剂不同层面揭示宜忌条件及配伍关系。从而对科学假说进行验证，揭示其科学内涵，提炼形成创新知识和丰富发展中药配伍禁忌理论。 （二）子课题设置思路 围绕“十八反”配伍关系研究的关键科学问题，在中医药理论指导下，创建客观适宜的研究模式：从古今中医药信息资源中挖掘 以“十八反”为代表的中药配伍禁忌的配伍关系特点和毒性反应等科学内涵；针对其致毒、增毒特点，集成毒理学、化学、药效学、毒代动力学、生物信息学等多学科方法，揭示“十八反”乌头组、甘草组、藜芦组各反药组合的毒效表征及其机理；从妨害治疗的角度评价“十八反”组合影响药效的特点，从反药配伍组合及方剂配伍角度分析反药配伍应用的宜忌条件及配伍关系。 围绕项目总体目标，紧扣拟解决的关键科学问题，设立了环环相扣的6个研究课题，集成各课题组在中药配伍禁忌领域的特色优势开展相关研究。 可行性分析 1、研究思路可行 在中医药理论指导下，以海量古今信息数据挖掘为支撑，以现代研究方法揭示“十八反”毒效表征及其机理、妨害治疗的减效机制与理论基础，临床宜忌条件及配伍关系，从而对科学假说进行验证。 2、技术方法可行 本项目集成药物安全性评价、毒理毒代、毒效物质、药物相互作用等现代研究方法，创建客观表征中药配伍禁忌量-毒-时-效关系的研究模式，以揭示“十八反”配伍毒效表征及其机理，阐明其科学内涵。所采用的研究方法和技术具有相关研究积累，其方法和技术可行性强。 3、团队合理的知识结构和相关积累是实现项目预期目标的根本保证 项目组整合了我国在中药“十八反”相关领域具有深厚积累的学术团队，在相关研究积累中形成了集传统中医与临床中药，化学研究与毒效评价、信息科学与生物技术相结合、知识结构合理是项目高质量完成的根本保证。 4、研究团队具有良好的硬软件条件是实现预期目标的有力支撑 项目承担单位拥有国家级、省部级重点实验室、重点学科、创新工程中心等，具备良好条件和完备的仪器设施，保障项目的高质量完成。 创新点 在中医药理论指导下，基于前期研究工作积累，采用多学科交叉技术和手段，开展“十八反”的系统研究，揭示其科学实质，促进中药配伍理论的丰富与发展。 1、研究思路创新 （1）以古今信息数据挖掘为支撑，集成药物安全性评价、毒理毒代、毒效物质、药物相互作用等现代研究方法，创建客观表征中药配伍禁忌量-毒-时-效关系的研究模式。 （2）通过对“十八反”三组反药组合配伍关系的系统研究，客观界定各反药组合反与不反，明确配伍致毒/增毒的化学实质及生物学基础，阐明反药配伍的相互作用规律，揭示基于“十八反”的中药配伍禁忌科学内涵，提炼形成创新知识和丰富发展中药配伍禁忌理论。 2、技术方法创新 （1）建立适宜于中药配伍多属性、多层次关系研究的中药配伍禁忌数据挖掘和知识发现体系； （2）建立集经典毒理学、系统毒理学与快速筛查于一体的客观、适宜、系统的“十八反”毒性评价体系； （3）采用代谢组学及胚胎干细胞技术，早期发现反药配伍的潜在毒性； （4）建立以致毒器官、药物代谢酶为主要靶标的中药配伍禁忌致毒机理研究平台； （5）建立以多组分毒代动力学为特点的网络药理-毒理学和药物相互作用研究方法和技术体系； （6）建立基于复合色谱-人工神经网络相结合的体内外微量效应物质富集与检测技术平台。 |
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