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2005年临床医学进展回顾 骨质疏松症及其他骨矿盐疾病
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中国医学科学院 北京协和医院 孟迅吾 李梅 -------------------------------------------------------------------------------- 孟迅吾 北京协和医院内分泌科教授。 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会名誉主任委员,北京分会骨质疏松专业委员会名誉主任委员。 在国内外发表医学论文100余篇,参加编写和编辑医学著作12部。从事的“原发性骨质疏松的临床和实验研究”于2002年获国家科技进步二等奖。曾因骨质疏松、维生素D和甲状旁腺功能亢进的临床和实验研究多次获得卫生部科技进步一等、二等和三等奖。 随着人类社会步入老龄化,骨质疏松症及骨质疏松性骨折正成为威胁老年人群生活质量的公众健康问题,也日益受到关注。2005年6月,在瑞士举办了第2届欧洲矿化组织学会和国际骨矿盐学会联合会议(ECTS)。9月,在美国纳什维尔召开了第27届美国骨矿盐研究学会会议(ASBMR)。10月,中华医学会骨质疏松分会和国际华人骨科学会在成都成功召开了第2届国际骨质疏松和骨矿盐疾病会议等。国内外该领域的学术研究也步步深入,学术争鸣十分活跃。现对该领域的重要研究进展进行概括回顾。 骨质疏松症 流行病学 瑞士流行病学专家经过调查和分析后提出,从2000年到2020年,瑞士50岁以上人口比例将从33.3%增至41.3%,髋部骨质疏松性骨折将从1.16例/1000人-年增至1.54例/1000人-年,影像学检查发现的椎体骨折将从3.28例/1000人-年增至4.18例/1000人-年。 Omar报告了美国国立健康调查(NHWS)通过互联网对40730名成年人进行的骨质疏松诊断和治疗情况调查研究,结果显示,3.8%接受调查者被内科医生诊断为骨质疏松症,其中50%大于65岁,93%为女性,20%过去有1次以上的骨折史,但仅38%接受过骨密度检查,12%接受过抗骨质疏松药物治疗。在65岁以上未确诊为骨质疏松的患者中,59%未采取预防措施。 上述研究表明,骨质疏松知识教育、骨质疏松症诊断和防治水平都亟待提高,这对于改善老年人群生活质量和节约社会医疗资源十分必要。 诊断 虽然骨质疏松症的诊断主要基于双能X线骨密度仪测量的骨密度(BMD),但目前认为骨质疏松症是骨强度下降和骨折危险增高的代谢性骨病,骨强度越来越受到重视。骨强度包括BMD和骨质量两个方面,后者主要由骨组织微结构、微损伤、骨矿化、骨转换水平、骨骼几何形状和骨材料特性等因素决定。 有研究显示,高分辨率外周定量计算机断层成像(PQCT)技术能够评价活体的松质骨微结构。新型PQCT分析方法可显示股骨颈骨强度的下降方向。 一项比较骨组织计量学和显微CT的研究显示,两种方法评价骨组织微结构的相关性良好,且显微CT较骨组织计量学更为省时、简便。 有研究显示,股骨颈的几何形状与髋部骨折危险性相关,股骨颈和股骨干增宽,皮质骨变薄和股骨颈轴长较大的绝经后妇女,容易发生髋部骨折。 骨组织不断进行着骨吸收和骨形成相偶联的动态骨转换过程,骨转换生化指标被认为是反映骨强度的指标之一,临床上用于研究药物作用机制和疗效。除了过去常用的一些反映骨吸收和骨形成的指标外,近来认为护骨素(OPG)和核因子κB受体活化因子配基(RANKL)也分别能反映骨形成和骨吸收活性,两者比值对于反映骨转换更有意义。 危险因素 由于发现诸多危险因素与骨折相关,因此目前强调对骨折多重危险因素的重视与干预。有研究表明,腰椎BMD降低1个标准差,发生椎体骨折相对危险(RR)为2.3;髋部BMD降低1个标准差,该部位骨折的RR为2.6。加拿大学者最近报告对5143名绝经后妇女的研究,显示股骨颈BMD降低1个标准差,椎体和非椎体骨折的RR分别为2.7和1.39。可见BMD的降低与骨折危险相关。 对年龄和BMD校正后的危险因素与髋部骨折危险比(RR)的荟萃分析结果显示,体质指数(20~25 kg/m2)的骨折RR为1.42,50岁后发生骨折的RR为1.62,父母髋部骨折史者为2.28,现吸烟者为1.60,接受全身用肾上腺皮质激素治疗者为2.25,酗酒者为1.73,伴类风湿关节炎为1.73。其骨折RR与未经BMD校正者相仿,表明这些因素皆为骨折的独立危险因素。既往有骨折史者,第1次骨折部位与再发骨折部位紧密相关。如,以往椎体骨折史者,今后再发椎体骨折RR达4.4,而股骨颈骨折史者,再发髋部骨折RR为3.3。 最近多国学者共同对300例60岁以上研究对象(其中男性114人)进行研究,其中无症状的椎体畸形者在男性为31%,女性为17%。在1989-2003年随访期间,椎体畸形者发生的骨折明显多于无畸形者(44%对29%,RR为2.2),有症状椎体骨折者发生骨折的RR高达7.4,且椎体畸形者发生有症状骨折后的死亡最高RR为9.0。这些分析均已对年龄、性别和BMD进行了校正。这表明无症状椎体畸形者和有症状的椎体骨折强烈预测今后发生骨折。 因此,学者们公认BMD和其他骨折危险因素都很重要,在权衡骨质疏松干预阈值时,要充分考虑危险因素。众多学者都认为诊断标准和干预阈值是不同的,欧洲国际骨质疏松基金会(IOF)认为BMD T评分<-2.5,应干预。在美国国家骨质疏松基金会(NOF)认为BMD T评分<-2.0,或BMD T评分<-1.5并有危险因素,应进行干预。 防治 对于骨质疏松的防治,需要建立理想的骨峰值,尽早去除危险因素,及时给予有效的防治药物。治疗药主要分为骨吸收抑制剂和骨形成促进剂两大类。钙剂和维生素D制剂被认为是基础用药,双膦酸盐、降钙素、雌激素和雌激素受体调节剂属于骨吸收抑制剂,甲状旁腺素制剂是骨形成促进剂。目前新研发的锶盐是另一类很有潜力的骨质疏松治疗药物,新型双膦酸盐制剂也在研发中,护骨素和RANKL拮抗剂正成为骨质疏松症治疗领域的研究热点。 1. 锶盐 在体和离体研究均证实雷尼酸锶(SR)既能增加骨形成,又可降低骨吸收。1649例绝经后骨质疏松妇女在口服SR 1年后,椎体骨折和临床椎体骨折风险分别下降49%(P<0.001)和52%(P<0.01)。治疗3年后,两者风险分别下降41%(P<0.001)和38%(P<0.001)。 2005年,在一项纳入5091例绝经后骨质疏松妇女的随机、双盲、安慰剂对照的SR试验中,研究对象口服SR(2 g/d)3年,其非椎体骨折风险下降16%(RR=0.84,P=0.04)。在1977例髋部骨折的高危妇女(年龄>74岁,股骨颈BMD T评分<-3)中,髋部骨折风险下降36%(RR=0.64,P=0.046)。研究表明SR可降低椎体、非椎体和髋部骨折风险。 单次SR口服后,约25%~30%被肠道吸收。锶与钙共用相同的肠道转运系统,而该系统与钙亲和力更高,因此SR与钙剂同服,吸收率将下降。 2. 双膦酸盐 髋部骨折是骨质疏松最严重的并发症,其1年死亡率达20%,其余50%致残。 在最近发表的一项有关双膦酸盐抗髋部骨折效果的荟萃分析中,研究者对12项随机双盲临床试验(1990-2004年)进行分析,纳入低骨量和骨质疏松的绝经后妇女18667例,疗程1~4年不等。 结果显示,服用羟乙膦酸钠(2项研究)者的髋部骨折RR为0.38,阿伦膦酸钠(6项研究)为0.55,利噻膦酸钠(3项研究)为0.66,氯甲膦酸盐(1项)为0.17。 对12项试验荟萃分析的结果表明,接受双膦酸盐治疗者的髋部骨折RR为0.58。这提示,经3年治疗,每1万名妇女中可避免52人发生髋部骨折。 第三代新型双膦酸盐伊班膦酸钠2005年已在欧洲和美国上市。在一项纳入2946例绝经后骨质疏松妇女的随机双盲试验中,研究对象被分为安慰剂组、伊班膦酸钠每日2.5 mg和间歇治疗组(即每3月为1疗程,每个疗程口服20 mg,隔日1次,服12次,共240 mg),治疗3年。 间歇治疗组较安慰剂组新发椎体骨折风险降低50%。治疗组全髋、股骨颈和大粗隆部位BMD分别增加3.6%、3.0%和4.9%。骨转换指标尿Ⅰ型胶原羧基末端肽(CTX)较干预前分别下降52.7%和9.3%,血清骨钙素分别下降40.9%和2.1%。 在有中重度椎体骨折的妇女中,伊班膦酸钠治疗后新发椎体骨折风险在第1、2和3年分别下降41%、52%和47%。 还有研究证实,每月服用1次伊班膦酸钠150 mg,可使患者血、尿CTX值分别下降56.7%和54.1%,腰椎BMD增加6.6%,股骨近端BMD增加优于日2.5mg组,不良反应与安慰剂组相仿。 因此,这种每月1次的服药方法,能有效防治骨质疏松,同时方便患者,提高服药的依从性。 3. RANKL单抗 在Michael等最近发表于《新英格兰医学杂志》的研究中,412名绝经后低骨量妇女被随机分组,分别接受RANKL抑制性单克隆抗体AMG-162每3个月皮下注射(6 mg、14 mg或30 mg)、每6个月注射(14 mg、60 mg、100 mg或 210 mg)、口服阿仑膦酸盐70 mg或安慰剂治疗。 结果显示,在AMG-162注射3天后,研究对象血CTX即显著降低,且对RANKL的抑制呈剂量依赖性。AMG-162治疗12个月,研究对象腰椎BMD增加3.0%~6.7%,阿仑膦酸盐组增加4.6%,安慰剂组降低0.8%。AMG-162组的全髋BMD增加1.9%~3.6%,阿仑膦酸盐组增加2.1%,安慰剂组降低0.6%。 该研究提示,RANKL抑制性单克隆抗体有望成为新型的骨质疏松症治疗药物。 骨质软化症 肿瘤性骨软化症是一种罕见的疾病,迄今国际上报导仅120余例。患者的肿瘤多为良性,切除后可治愈。90%以上的肿瘤来源于骨或软组织等间叶组织,常常表达生长抑素受体。奥曲肽是生长抑素类似物,可与生长抑素受体结合,生长抑素受体核素成像有助于发现致骨软化的肿瘤,至今国际上有10余例报告。 北京协和医院用99m锝奥曲肽成像技术对23例成年发病的低磷性骨软化患者进行检查,发现10例有局部组织异常浓聚成像。对8例施行手术,术后低磷血症得以纠正,骨痛和乏力消失,骨折渐修复。 研究还显示,术前患者血成纤维细胞生长因子23(FGF-23)水平增高,肿瘤切除后,FGF23明显下降。FGF23属于体内重要的调磷因子,可调节钠磷共转运蛋白Ⅱa和1α羟化酶活性而引起低磷性软骨病。肿瘤性骨软化症发病机制和奥曲肽远期疗效还需深入研究。 原发性甲状旁腺功能亢进症 原发性甲状旁腺功能亢进症(PHPT)是甲状旁腺激素(PTH)过度自主分泌引起的以高血钙为特点的代谢性骨病。 近10年,随着血钙水平常规筛查的实施,国外经检查发现的无症状甲旁亢从23%增加到62%。这提示在国内的临床工作中,无症状甲旁亢非常值得注意。目前认为甲状旁腺彩超和(或)MIBI核素显像是行PHPT手术治疗的重要定位检查手段。 PHPT治疗首选手术,其成功率达95%~98%,并发症发生率为1%~2%。美国国立卫生研究院提出了PHPT手术适应证:① 年龄<50岁;② 不能接受充分随访;③ 血钙水平较正常范围高1.0 mg/dl;④ 尿钙>400 mg/24h;⑤ 肾功能下降30%以上;⑥ 有PHPT并发症,包括肾结石、骨质疏松症和严重神经心理症状。 近来有报告显示,采用2~3 cm微创切口能够局灶性切除甲状旁腺病变,结合术中甲状旁腺素水平检测,有助于确定微创手术是否成功。 PHPT药物治疗的长期有效性尚缺乏肯定的研究资料,近期的随机双盲试验表明,钙敏感受体激动剂cinacalcet能够抑制PTH分泌,恢复血钙浓度,但尚需要长期大样本研究的进一步证实。 成骨不全 成骨不全(OI)是Ⅰ型胶原遗传缺陷导致的以骨脆性增加和容易骨折为特点的疾病。OI主要呈常染色体显性遗传,常常呈家族性起病,该病至少分为6种类型。Ⅰ型胶原占骨骼有机质成分的90%以上,其基因突变可致胶原数量和结构异常,骨折风险增加。近来研究表明,胶原活检研究和遗传学分析能够检出90%的Ⅰ型胶原基因突变,有助于OI患者的分型、预后预测和产前诊断。 对OI治疗的目的在于预防和控制症状,增加骨量和骨强度,减少骨折和骨畸形。应鼓励OI患者进行适当锻炼,游泳和行走等不易引发骨折的方式较好。北美已采用静脉输注帕米膦酸钠和唑莱膦酸钠及口服阿仑膦酸钠和利噻膦酸钠治疗OI,但多数研究样本量较小,未设对照组,因而目前尚难以得出定论。 近期意大利OI学会发表了一项为期3年的随机对照研究,在64例OI儿童中,2/3每隔3个月静脉输注奈立磷酸钠(每次2 mg/kg),其余1/3第1年不接受治疗,1年后接受相同的治疗。结果显示,第1年末,对照组腰椎和髋部BMD升高3.5%~5.7%,治疗组增加18%~25%(P<0.001)。第2、3年,所有患者BMD均升高10%~25%/年。对照组的总骨折次数为18次,治疗组为13次(P<0.05)。 美国Linda报告了一项为期2年的前瞻性开放对照研究,比较每日口服阿仑膦酸钠(1 mg/kg)和每4个月静脉输注帕米膦酸钠(3 mg/kg)对OI患者BMD、线性生长、骨转换和骨折率的影响。口服和静脉双膦酸盐治疗,患者腰椎和全身BMD增加,线性生长加速,骨折率下降,且病情轻的OI患者(Ⅰ型)的治疗反应较病情重者(Ⅲ~Ⅳ型)好。 但有研究提示,双膦酸盐会延缓患者骨折的愈合和修复,因此,在骨折修复期,建议短期停用双膦酸盐。 畸形性骨炎 畸形性骨炎又名Paget病,是局部骨转换异常加快引起的以骨畸形、骨折危险性增高和骨痛为特点的代谢性骨病。近来,该病治疗方面取得了长足进展,双膦酸盐类药物已经成为一线用药,降钙素转为二线用药。 治疗原则 畸形性骨炎的治疗原则为:① 缓解症状,消除骨痛,恢复活动功能;② 改善神经系统压迫症状,延缓听力减退,缓解三叉神经痛和改善脊髓功能;③ 降低升高的骨转换指标,如反映骨形成的ALP和反映骨吸收的CTX等,降低50%以上为有效,最好降至正常范围;④ 预防骨折,提高生活质量。 药物用法简介 1. 双膦酸盐类 帕米膦酸钠:每次30~60 mg溶于5%葡萄糖液500 ml,4小时静脉点滴,总量为120~240 mg,可控制病情1年左右,国内应用也显示其安全有效。 唑莱膦酸钠:2005年9月《新英格兰医学杂志》发表的一项研究中,347例受试者分别接收唑莱膦酸钠1次用药(5 mg静脉注射15分钟),与利噻膦酸钠(口服30 mg/d,60天)比较,在6个月后,唑莱膦酸钠和利噻膦酸钠治疗的有效率分别占96%和74%(P<0.001),受试者血碱性磷酸酶(ALP)水平降至正常者分别占88.6%和57.9%(P<0.001),达到治疗反应的中位数时间分别为64天和89天(P<0.001)。 阿伦膦酸钠:40 mg/d,口服,疗程6个月,85%的患者血ALP值下降至正常或至少下降60%。 2. 降钙素 鲑鱼降钙素每周3次,每次50 IU或每日100 IU肌注,疗程6~18月,67%的患者骨转换指标降低超过60%。 手术治疗 如有神经系统脊髓压迫症状,且药物治疗无效,可考虑脊髓减压术。 |
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