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[交流] SFDA药审中心专家关于脂质体、乳剂注册申报注意事项文章

注册分类五中的特殊情况

审评三部张宁

根据现行《药品注册管理办法》的规定，对于“同一活性成份制成的小水针、粉针剂、大输液之间互相改变的药品注册申请，给药途径和方法、剂量等与原剂型药物一致的，一般可以免临床研究”。但从目前的申报情况可以看出，部分申报者除依照此条规定进行普通的大小针的互改外，尚依此为“研制原则”进行由普通的小水针或粉针改为脂质体、乳剂等特殊注射剂型的研究。虽然以上剂型的改变，可能不涉及给药途径、用法用量的改变，但此类制剂的变更实质变化较大，有些制剂的研制甚至是国内外首家创新制剂，需要验证解决的问题较多，故不能按照法规对五类药的一般要求进行，而应从制剂的固有特点角度考虑，开展相应的研究工作，以保证产品质量可控，安全有效。
现结合审评中发现的问题，对于申办者较常忽略的问题总结如下，以引起关注：

（一）药学部分
1.辅料：如上制剂的研制中通常会使用到较特殊的辅料，例如天然卵磷脂、合成卵磷脂等。部分辅料国内已有生产，如天然卵磷脂。对于卵磷脂而言，国内于1977年批准了地方标准，其中仅对酸值、皂化值、碘值、水分、含氮量及含磷量进行了控制，但是经过二十多年的研究，国内外对磷脂的质量控制都有了一定的认识，尤其是进口辅料的质量控制有了明显提高，例如增订了溶血性磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱以及磷脂酰乙醇胺等检查项目。由于辅料的质量密切影响到最终产品质量，故提请申报单位关注所用辅料的质量控制，建议在地方标准的基础上，根据产品控制的需要，建立切实可行的内控标准。部分辅料可能需采用进口产品,如合成磷脂等,提请申报单位关注辅料的合法来源，所用辅料应获得进口注册证。

2.处方工艺筛选：对于制剂而言，处方工艺筛选是整个研究过程中的前期工作和重点工作，建议申办者能供详尽的处方工艺筛选过程,并附有翔实的试验数据和结果分析。如上资料，从申报者的角度考虑，是对最终确定的处方工艺的合理性进行充分的阐述，从审评者的角度考虑，这是评价的基础。其中，需提醒重点关注的是关于灭菌工艺的选择和验证，如上制剂由于辅料的不稳定性（例如磷脂易氧化降解）、剂型的不稳定性（例如乳剂的分层问题）等，导致灭菌工艺的选择比较困难，故提请申办单位对最终选择的灭菌工艺进行验证，证明所用灭菌工艺既能保证产品达到无菌效果，又不影响产品质量。

3.质量考察：如上制剂的质量考察工作，除要考虑药典中对注射剂的常规要求外，尚需根据产品的制剂学特点进行相应项目的考察和控制。例如，对于脂质体而言，粒径、包封率同产品的疗效密切相关，故产品研制过程中需关注这两个指标，并进行严格控制。对于乳剂而言，则要关注粒径、分层现象等。同时还要结合处方中所用辅料及有机溶剂，相应地进行游离脂肪酸、过氧化值、残留溶剂等的检查。
4.稳定性研究：稳定性研究可遵照稳定性研究的相关指导原则进行，关键是考察项目要全面，能充分反映产品质量。对于临床应用中需要稀释后使用的产品，尚需模拟产品在临床给药条件下的稳定性，考察项目中同样需关注产品的制剂学特点，如粒径变化，有无泄漏变化等。

（二）临床前研究
如上剂型的改变，可能会影响到产品的体内行为（包括分布、代谢、消除等），下表中列出了已经上市的多柔比星脂质体注射液同普通注射用粉针药代动力学参数的比较，从中可以看出药物的分布、消除及代谢行为都有很大程度的改变。
表1.盐酸多柔比星注射用粉针及长循环脂质体药代参数的比较
药动参数注射用粉针脂质体注射液
分布容积 700－1100L/m2 2.68－2.98L/m2
消除速率 24-35L/h/ m2 0.041 L/h/ m2
一相消除半衰期约5分钟约5小时
二相消除半衰期 20－48h 47－58h
代谢比例代谢比例为40－60％代谢比例很低

以上结果提示，对于此类制剂仅按照《药品注册法规》中大小水针互改的要求进行简单的安全性研究是不够的。一般情况下，应进行相应的急性毒性试验，并根据研制产品同已上市普通注射剂的药代动力学及组织分布的比较结果，确定有无必要进行长毒试验研究。某些情况下，尚需根据药代动力学及组织分布结果，考虑有无必要调整给药剂量。

同时需要指出的是，脂质体、乳剂等特殊剂型，脂质体、乳剂等特殊剂型，由于处方组成的不同、所用辅料质量的不同以及物理形态的不同，均可能影响到产品的体内行为，故在上述条件不一致的情况下，都需要进行相应的安全性研究，以获悉产品实际的体内行为，为下一步的临床验证奠定基础。

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