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【转帖】基因专利战争—— 官司、困局与未来 已有3人参与
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原文http://songshuhui.net/archives/39086.html 游识猷 发表于 2010-06-20 10:27 比起对转基因作物（GM Food）里面外国专利的大量关注来，国内投给另一部分外国专利的注意力似乎要少得多，虽然那部分专利的重要性很有可能有过之而无不及。 那就是人类基因相关的专利。 而2010年3月29日，纽约南区地方法院作出了一个与人类乳癌基因相关的判决。美国的法系是判例法，也就意味着这个判决将影响未来所有类似案件的走向。 而这项判决的影响可能有多大呢？有人是这样评论的：“当你3月28日入睡时，你身体里20%的基因还属于一群研究者与公司。一天之后，根据Robert Sweet法官的判决，它们属于你。” 估计有人看到这里要大吃一惊——我20%的基因还这么易主过？我怎么不知道？ 这事说来就话长了，得从上个世纪80年代说起。 一、基因专利简明史 专利的存在是为了鼓励人们创新的。也就是说，一个东西要申请专利，它身上必须体现了人类的劳动与创造力。一般而言，天然存在的东西不能拿来申请专利，这点很好理解——否则要是有人把黄金拿去申请专利，其他国家搞个黄金储备岂不是还得给他交使用费？ 与基因有关的专利第一次获批是1980年的事儿。那一年，通用电气公司的科学家Ananda Mohan Chakrabarty为了清理油污制造出了一种基因改造过的细菌。他第一次申请专利的时候被美国专利商标局(United States Patent and Trademark Office, USPTO)驳回了，理由就是法律不支持用任何自然存在的东西申请专利权。Chakrabarty不服上诉，他的律师争论说这个细菌基因是被人的智慧改造过的，最后赢得了官司。 这个被称为Diamond v. Chakrabarty的判例影响深远。没过多久，1982年，美国专利商标局就首次批准了一个与人类基因相关的专利——那项研究在细菌中表达了人类的绒毛膜生长催乳素(chorionic somatomammotropin)基因。忽然间，一条此前不存在的生财之路浮现出来。无数与基因相关的专利申请雪片般飞向专利商标局。迄今，单单已知在美国提交的就有超过三百万条与基因相关的专利申请。到了2010年，美国专利商标局已经通过了与人类的两千多个基因（共占了已知人类基因的20%）相关的四万多条专利。[1] 这些专利许多都涉及与人类疾病相关的基因——哮喘、精神分裂、直肠癌、老年痴呆、囊肿性纤维化、QT间期延长综合征…… 当然，还有这次这个官司的主角，乳癌与卵巢癌相关基因BRCA1和BRCA2。 这么多的专利自然给各大制药公司带来了巨额利润——据统计，截止2007年，医药界的20个领军公司约40%的收入建立在专利许可之上。 但是忽然有一天，医药公司却发现专利这东西变成了一把双刃剑，自己似乎陷在了一张广大的剑网之中。而自己的新药开发，也逐渐变得越发步履艰难。 这是怎么一回事呢？ 二、不为人知的“反公地悲剧” 哥伦比亚大学法学院教授Michael Heller在他2008年出版的《困局经济学（The Gridlock Economy）》里提到了一个新颖的观念：“反公地悲剧”（tragedy of anticommons）。这个词来源于一个更早的定义“公地悲剧”（tragedy of commons）：指的是人人都能分一杯羹的公有资源往往被过度使用——海里的鱼总被过度捕捞，野生的树木会被过度砍伐，甘甜的公井常被用到枯竭……这是大众屡见不鲜因此很好理解的现象。对此问题，常见的解决方法就是把它集体所有化或者私有化，创造出私有产权以后，所有者就会努力留存资源，避免过度使用。[2] 反公地悲剧指的则是另一种公众比较少注意到的状况：有的私有资源因为所有者过多，造成使用这项资源需要跨越太多的壁垒，最后只能空置在那里无法使用，造成一种对可利用资源的浪费。 Heller教授举了莱茵河的通行权为例来说明这种困局。莱茵河是欧洲重要的贸易通道，它在中世纪时被神圣罗马帝国控制，那时商船只要统一支付一笔费用，就可在这条河中通行无碍。但十三世纪开始，帝国的影响力日渐衰弱，于是德国的贵族们纷纷开始在莱茵河畔修建城堡，然后向过往商船私自收取过路费——如今游客们仍可在极短的距离内游览那时的密集建设的数百座古堡。无数的收费站造成了严重的后果：水运成本急剧上升，迫使航运变得稀少，意味着贸易也随之减少，最后欧洲的经济受到极大影响。而这一切的起源，就在于一条河所有权的肢零破碎。 这种困局其实并不罕见，我就见过一个例子：一位母亲去世后留下一个股票户头，因为没有遗嘱，所以法律规定由所有继承人——她的六个孩子共同继承。而证券公司要求动用这些股票需要所有继承人一起到公司里签名授权。不幸的是，六人中的一人因为一些积怨拒绝前去签名，宁可自己也一无所获。于是这些股票就无限期地被冻结在那里——或许数十年后成长成可观的财富，或许因为退市变得一文不值——总之，共同拥有的所有者越多，他们之间达成一致协议的可能性就越小。 三、生物专利形成的困局 在生物医药界，自从上世纪八十年代美国开始允许人们为大量出现的生物医学研究成果申请专利以来，就慢慢成形了一张错综复杂的官司网。几乎每一家制药公司都是原告，也都是被告，他们耗费大量精力与金钱做如下事项：评估所涉及的重重法律风险，威胁别人要打官司，准备打官司，回应别人的官司，正式打官司，继续打官司，解决官司或者取得庭外和解……而这些资源本可以投入在更有建设性的方面，比如开发新药或者新的测试手段。 一家制药公司就遇到了这么一个难题——他们公司的科学家研发出了一种治疗帕金森症的药物，这个药物要上市的话，必须取得几十种专利的授权许可——而每个专利持有者都认为自己的专利至关重要，所以有的漫天喊价，有的则完全拒绝合作。最后，一个前景广阔的新药只能被迫束之高阁。 另一家公司试图开发疟疾疫苗，但却在准备阶段就发现这个疫苗的一个核心成分牵涉到39项专利，评估显示这些专利将会使这种疫苗的研发代价变得极其高昂，最终只能默默放弃这个大有潜力的项目。 这两个例子并非罕见的特例，许多研发科学家悄悄告诉Heller教授，还存在更多因专利困局被迫搁浅的药物——治疗老年痴呆的药片，治疗癌症的疫苗，其他富有潜力的治疗措施……统统因为潜在的法律麻烦而从未来到世人眼前——无数的患者本可以从中获益良多，可是他们甚至不知道这些选项的存在，因而也无法对此感到愤怒或提出抗议。 不难想象，当我们的46条染色体上密布着四万多个专利时，一个研究者进入这个领域，就如同数百年前的一艘商船驶入堡垒密布的莱茵河，而且新的堡垒还不断地在建设中。美国国家卫生院（National Institutes of Health）已经开始关注此事，并在2009年的一份报告里警告：对于一个研发者，为了开发下一代测试而取得所有所需的专利授权使用许可也许会变得非常困难。[3] 四、被基因专利困扰的人们 或许这个“非常困难”已经不再仅仅是一种可能性，而是早已变为了现实。 先从两个基因BRCA1与BRCA2说起，它们的变异主要和乳癌以及卵巢癌发生率相关。对一个带有BRCA变异的女性而言，她需要知道究竟她的风险有多高——值得为之服用预防性药物吗？或者值得为之未雨绸缪地切除乳房或卵巢吗？这些问题的答案非常重要，一般这样的状况，患者都希望能多听几个专家的意见，但不幸的是，此路不通。 2006年，一名喜欢凡事多听几方建议的女性Genae Girard发现，假如她想知道自己的乳癌罹患风险，她只能去找Myriad Genetics这一家公司检验并评估——受专利所限，没有其他医生或者其他基因公司敢违法为她测试或给她建议。而麻省的单身母亲Lisbeth Ceriani则陷入了经济上的困境，她已经因乳癌切除了两侧乳房，现在需要基因测试来看看她罹患卵巢癌的风险，以决定她要不要预防性地切除卵巢。可是Myriad与她的保险公司之间没有合作，而自费做这项测试又超出了她的预算。[4] 只因为Myriad Genetics公司握有BRCA基因的独家专利权，所以这家公司就为一个简单的基因变异测试收费3000美元——而且是一般保险拒绝报销的3000美元。 其他一些基因的授权使用费甚至更高。举个例子，遗传性血色素沉着症(hereditary haemochromatosis, HH)是一种在欧美十分常见的遗传性铁代谢疾病，为了研究目的测试一个人有没有携带与这个疾病相关的变异需要支付授权使用费两万五千美元，如果是商业性的检测，则直接涨了十倍！需要支付二十五万美元的授权使用费。据估算，截止目前，一个人假如出于研究目的要把完整地测一次自己有没有携带已知的遗传病基因，光付给各位专利持有者就得花他四千六百万美元。假如是商业公司要这么全面测一回呢？老规矩。乘十倍，四亿六千万美元！[5] 只要改动最后几个字，就是面对巨额专利使用费的大众心声了” 专利费高昂到这个地步，那已经不能叫生意，简直是明火执仗的抢劫。被基因专利困扰不已的公众与研究者终于决定联手对抗那些垄断了基因的贪婪者。 五、BRCA引起的官司 2009年5月，纽约南区地方法院收到了一纸诉状，被起诉的就是Myriad Genetics与美国商标专利局。而原告众多，包括美国公民自由联盟（American Civil Liberties Union，ACLU）, 美国公共专利基金会（Public Patent Foundation，PUBPAT）, 代表超过十五万名遗传学家、病理学家等研究者的一些协会，以及数名乳癌幸存者。他们共同要求废除与BRCA基因相关的专利，起诉理由是这项专利“抑制了对新疗法的研究，同时限制了女性对自己医疗保健的选择权”。 这个官司刚开打时就极其引人注目，法律界与科研界都意识到这个官司的最后结果很可能改变整个生物专利界。不过法律界人士大部分并不看好原告ACLU能打赢这场官司。毕竟此前曾有过一个极其类似的例子。 1986年，一家叫Metabolite的公司为以下这条医学事实申请了专利——“人体血液中的同型半胱氨酸（Homocysteine）水平升高表明该人缺乏维生素B6与B12。”这个专利保证了所有人都必须支付一笔不低的使用费给Metabolite以后，才能提及、研究、甚至是想到这个医学事实。（写到这里我忽然想起，理论上我因为写这么一句，也得付Metabolite使用费才行，看来我得在文章最后加一句声明：拒绝跨国起诉与追捕。）与这个医学事实相关的各种测试自然也包括在内。1999年，另一家公司LabCorp因为给病人做此项检测被法院判处需要赔偿Metabolite四百七十万美元。LabCorp不服判决继续上诉，为自己辩解说这个医学事实是一条自然存在的法则，因此根本就不该被专利保护。不过Metabolite的理由似乎更为充分，他们声称假如法院不支持Metabolite的专利，那么所有的药品专利都失去了存在的理由，因为那将不过是发现一条自然存在的法则——某种化合物对人体会产生某种特定的影响。2006年，联邦法院被Metabolite说服，驳回了LabCorp的上诉。[6] Myriad的专利与此十分类似，就是一条医学事实：BRCA1与BRCA2的变异会令携带者乳癌与卵巢癌的罹患几率上升。 Myriad的这个专利权令它完全垄断了与BRCA基因相关的测试，它并且禁止其他人研究这两个基因与癌症间的关联，也禁止他们开发更好的预测算法——除非他们付给Myriad一笔极其高昂的授权使用费。 而这也正是许多研究者加入原告的原因：基因变异很重要，但更重要的是对基因变异的解释。基因变异容易被测序发现，但是变异究竟带来了多大的风险则需要研究者用一系列的手段加以阐释。而阐释的算法最好能随着最新的研究成果一起同步更新。 哥伦比亚大学的一名乳癌研究者Wendy Chung也是这次的原告之一，她说：“我们使用的算法很多，有些较优，有些较劣。你具体如何研究突变、权衡其重要性并解释数据，这其中存在许多差异。”她并且表示Myriad的测试很受推崇，但他们在解释一些比较罕见因而临床意义还不明确的基因变异上还比较落后——“科研界已经有许多人试着研究这些罕见变异的功能。Myriad则比较保守地表示他们不愿对不清楚的东西进行猜测。”[7] ACLU的律师Chris Hansen也觉得这个专利阻碍了深入研究的可能性，“人类基因组就好比血液的组成、空气、或者水，是被发现而不是被创造出来的。基因中蕴含着无限待发掘的信息，而基因专利却对信息的自由传播带来了不可接受的障碍。”[8] 最后，这批原告成功地说服了Robert Sweet法官，法官用一份长达152页的判决书表示，Myriad的此项基因专利应为无效。 而Myriad在判决产生的第二日已经发出声明稿，表示他们将继续上诉，这场战斗还远未结束。 六、基因专利的未来，是继续困局？还是找到出路？ ACLU这次不仅仅是在与Myriad一家公司战斗，事实上，他们希望能一举打破各大公司对基因的垄断。假如所有关于基因本身的垄断都被打破，此后，无数公司就能在一个自由开放的市场上为提供患者更好更便宜的服务而竞争。他们依然可以为解释基因变异的算法或模型申请专利，这也将是此类公司未来的主要盈利方向。 那样的局面对转基因作物有无影响呢？可能会有部分影响。孟山都的转基因作物因为有人为改动，应该依然受到保护，但是它可能会更难阻止竞争对手去研究类似的基因。另外，那些种子公司对野生基因的专利可能会被类似地宣告无效。[9] 当然，那些依赖专利带来百亿美元利润的公司绝不会束手待毙，他们会尽一切努力改变法律的走向。这场官司必然会旷日持久，也意味着反公地悲剧在短时间内依然将继续。 这个困局难道没有别的出路吗？ 在我们讨论医药界的问题该如何解决前，我们不妨先看看当年莱茵河的困局最终是怎样消弭的。 莱茵河的困局刚形成不久时，曾经有一度被打破。那是1254年，里特贝尔格城的男爵收过路费收得忘乎所以了，居然绑架了出游的荷兰女王。这件事造成了附近的民怨沸腾，人民自发经济援助一个试图复兴莱茵河贸易的“莱茵同盟”，这个同盟靠这些金钱雇佣骑士救出了女王，顺带着解决了十多座城堡，重新开放了莱茵河。可惜好景不长，为了维持这种局面，同盟必须持续雇佣骑士，而来自民间的捐款不可能源源不断。很快，因为费用太过高昂，无以为继的同盟只能解散，收费站们卷土重来，继续各自割据一方，莱茵河上的航运困局持续了五百多年。 这个困局第二次转机出现在1815年维也纳会议召开后，欧洲各国出于对本国经济的考虑，开始动用政府的力量着手解决这个问题，在政府干涉下，局面大为好转。但真正使得困局完全消失的是19世纪中期火车的诞生，火车作为运输工具，速度快、风险低、费用低廉。铁道迅速取代了河流成为贸易的主要通道。收费站们再也无利可图，于是，困局自动消失了。 Heller教授从这段历史中总结出解决反公地困局的三种途径：自发协作整合权利（莱茵同盟）、政府强制管制（欧洲列国），还有通过市场途径自然调节（火车）。放到医药专利领域，可能的途径就有：协作建立类似“专利共享”的组织；政府进行强力管制，这次的法院判决取消乳癌基因专利就是典型例子；最后一项则依赖于科技的进展——这可能要等到比基因治疗更先进的技术——即“生物界的火车”出现。 至于协作整合解决困局的先例，其实在生物科技界已经出现过，那就是著名的转基因作物——富含维生素A的黄金大米。当Ingo Potrykus博士与Peter Beyer博士研发出了这个有望每年让发展中国家约50万名儿童免于因维生素A缺乏而失明的大米时，他们完全没想到要把它推向市场需要与三十几家公司及研究机构协商解决七十多项专利的使用问题。[10] 最终，考虑到这件事的人道主义色彩，而且黄金大米的主要市场在贫穷的发展中国家，不会影响到发达国家的市场，先正达（Syngenta）、孟山都（Monsanto）、拜耳（Bayer AG ）等大公司纷纷授权黄金大米可以无偿使用他们的专利。尽管如此，整个批准许可证的过程还是让黄金大米上市的时间延后了一年以上。 就像台湾诗人琼虹的小诗《记得》里所写，“关切是问/而有时/关切是不问。”允许专利是为了保护创新，但有时，取消专利也是为了保护创新。这一场围绕着基因专利的战争还在持续中，只有当旷日持久的硝烟散去，我们才能知道生物医学界未来的创新究竟会否继续陷在无数的反公地困局中。 【完】 参考资料： [1]http://en.wikipedia.org/wiki/Gene_patent [2]迈克尔•赫勒（Michael Heller），《困局经济学》，闾佳译，机械工业出版社，2009.3 [3]SACGHS Report on Gene Patents and Licensing Practices and Their Impact on Patient Access to Genetic Tests http://oba.od.nih.gov/oba/SACGHS ... ved%202-5-20010.pdf [4]JOHN SCHWARTZ，Cancer Patients Challenge the Patenting of a Gene， http://www.nytimes.com/2009/05/13/health/13patent.html [5]Rebecca Skloot, Enough with Patenting the Breast Cancer Gene, http://www.doublex.com/section/h ... -cancer-gene?page=0,0 [6]LabCorp v. Metabolite, Inc http://en.wikipedia.org/wiki/LabCorp_v._Metabolite,_Inc [8]JOHN SCHWARTZ，ANDREW POLLACK, Judge Invalidates Human Gene Patent http://www.nytimes.com/2010/03/30/business/30gene.html [7]Brandon Keim，End of Gene Patents Will Help Patients, Force Companies to Change http://www.wired.com/wiredscience/2010/04/gene-testing-future/ [9]Josh Rosenau, Gene patents invalidated http://scienceblogs.com/tfk/2010/03/gene_patents_invalidated.php [10]Andrew Pollack, “The Green Revolution Yields to the Bottom Line” ,The New York Times, May 15, 2001 http://www.biotech-info.net/bottom_line.html （已刊于《环球》杂志） |
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