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喹诺酮类抗菌药的研究进展-2
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2·4半衰期 喹诺酮类药物半衰期长，临床应用中可每天1次或2次给药（表4）。 2．5抗菌后效应（Postantibiotic Effects，PAE） （1）喹诺酮类药物PAE定义及发生机理 抗菌后效应系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。例如：氧氟沙星在1XMIC时，对金葡球菌和大肠埃希氏菌的PAE为1～2h，而诺氟沙星在此浓度几乎没有PAE。 关于PAE的机理至今尚不完全清楚，可能因抗菌药物造成细菌的非致死性损伤或药物与靶位持续结 合，使细菌恢复再生长的时间延长。喹诺酮类作用的靶酶是细菌的DNA回旋酶（DNA gyrase），药物与 DNA促旋酶亚基A结合，从而抑制酶的切割与连结功能，阻止DNA的复制。药物清除后，酶功能的恢复尚须一段时间，而呈现PAE。抗菌药物后促白细胞效应（PALE）是产生体内PAE的机理之一。研究发现抗菌药物与细菌接触后细菌形态及细胞内、外溶血素活性有改变。PAE状态抗菌药物对细菌DNA合成速度影响不一致，说明抗菌药物产生PAE机理的复杂性，确切的机理尚待探讨。 （2）临床指导意义 以往抗菌药物给药方案的设计总是强调维持血药浓度高于 MIC。当血清和组织药物浓度低于 MIC时，由于PAE存在，细菌生长可持续受到抑制，因而可以延长给药时间而勿需频繁给药。 2．6不良反应 不良反应小，临床耐受性良好。 2.7价格 与其它抗生素相比，实际疗效好，价格相对便宜。 3作用机理 大量研究证实，喹诺酮类药物在细菌细胞内的作用靶位是2型拓扑异构酶。在大肠埃希氏菌中已确证存在的2型拓扑异构酶有两种，即DNA促旋酶和拓扑异构酶IV。 首先，我们简述拓扑异构酶的作用。细菌DNA分子的长度往往超过103um，需要形成超螺旋结构（即：DNA双螺旋的自身扭转）才能装配到尺度更小的细胞中去（通常细菌细胞大小只有1～2um）。此外，这一超螺旋过程必须是可逆的，只有这样DNA才能继续发挥翻译、修补、复制等功能。调控DNA分子这种解旋、松弛、断裂，然后重新闭合的特异性蛋白酶就称为拓扑异构酶。 2型拓扑异构酶是细菌体内已知的、唯一能够使双链DNA产生负超螺旋的拓扑异构酶。形成超螺旋是一个需能过程，拓扑异构酶与从ATP水解释放的能量相偶联，促使超螺旋的形成。反之，该酶在ATP存在时还可以消除正超螺旋，在缺少ATP时可以松驰负超螺旋DNA。下面分别简述DNA促旋酶和拓扑异构IV的结构和生理功能机制。 （1） DNA促旋酶为2个A亚基和2个B亚基组成的四聚体，催化依赖于 ATP的 DNA负超螺旋，在DNA复制和转录的起始阶段起重要作用。其中A亚基由gyrA编码，负责DNA断裂和重接；B亚基由gyrB编码，催化ATP的水解。其具体过程是：促旋酶与环状DNA（A）结合产生正超螺旋（B），酶的A亚基使 DNA双链（后链）断裂形成缺口（C）。于是前链移到缺口后，这一过程由B亚基介导，使ATP水解而完成。之后在A亚基参与下断裂的链再连接形成负超螺旋（D）。 （2）拓扑异构酶 IV为 2个 C亚基和 2个 E亚基组成的四聚体，在DNA复制后期姊妹染色体的分离过程中起重要作用。其中 C亚基由 parC编码（金葡球菌由parA编码），负责DNA的断裂和重接；E亚基由parE（金葡球菌由grlB编码），催化ATP的水解。 喹诺酮类抗菌药的抗菌机理：DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ都是细菌生长所必须的酶，其中任一种酶受到抑制都将使细胞生长被抑制，最终导致细胞死亡。喹诺酮类正是结合并阻断这两种酶的使DNA断裂与再 连接功能，致使DNA复制受阻，最后导致DNA复制受阻，DNA降解及菌体死亡。例如：DNA促旋酶的A亚基多肽链上有875个氨基酸，它的作用是使双股的DNA打开，并在122位上用酪氨酸重新连结断裂的DNA，形成了暂时的磷酸一酪氨酸连结体。喹诺酮类便能够紧密结合A亚基，通过氢键、亲脂力和范德华力插入到酶-DNA袋状结构中，阻断酶的功能。 4临床适应症 喹诺酮类抗菌药以其抗菌谱广、抗菌活性强、口服吸收好、组织分布广、细胞内渗透性强、与其它抗菌药物无交叉耐药性等优点，已广泛应用于临床感染性疾病的治疗。 表5 国内现阶段喹诺酮治疗感染性疾病的推荐 4.1革兰氏阴性菌引起的肺炎和支气管炎 以氧氟沙星为例： （1）治疗55例肺炎病人有效率达77.6％，对肺炎球菌的清除率是75％； （2）口服400mg，在气管粘膜、痰和副鼻窦中的浓度均达到2～3mg／L。由血中向支气管腔内移行率为100％，环丙沙星只有55％～80％； （3）治疗慢性支气管炎的有效率为80％～82％； 4）对肺结核患者也有独特疗效： ①18例长期排菌的肺结核患者口服氧氟沙星300mg，痰中药物浓度可达血液浓度的50％，服药12个月后痰阴性率从87％降至461％； ②17例初治空洞型肺结核患者联合应用氧氟沙星、利福平、异烟肼，痰转阴率时间仅为1．76个月，空洞闭合率94％； ③国内宋展民报道，氧氟沙星对复发3次以上的复治性肺结核治疗，3个月转阴率为76％。 以左氧氟沙星为例： （I）治疗30例老年人下呼吸道感染，临床有效率86.6％，细菌清除率为94．1％； （2）治疗48例慢性阻塞性肺疾病急性发作，症状改善有效率91．66％，胸片及血象好转有效率89．36％，细菌清除率94．28％； （3）左氧氟沙星抗结核杆菌的活性是氧氟沙星的2倍。 4．2其他感染 泌尿道感染，包括复杂性和急、慢性前列腺炎；细菌性腹泻和伤寒；淋病和软下疳：皮肤和软组织感染，包括糖尿病患者的脚感染；急、慢性骨髓炎；革兰氏阴性菌血症，特别是多重耐药的克雷伯氏菌、肠杆菌、假单胞菌引起的败血症；铜绿假单胞菌引起的其它感染，包括恶性外耳炎；脑膜炎双球菌带菌者。 5耐药性 5．1细菌对喹诺酮类药物的耐药性呈蔓延趋势。已有学者建议，新氟隆酮品种应限用于严重的肺炎患者、院内外及耐青霉素肺炎球菌感染，以及采用常规疗法无效的病例。 5.2机制 （1）DNA促旋酶的变异； （2）拓扑异构酶Ⅳ的变异； （3）norA基因高表达，使受其介导的主动泵将药物泵出菌体； （4）菌膜通透性下降，致使药物入菌减少。 6不足之处 （1）对革兰氏阳性球菌、厌氧菌及梅毒螺旋体活性相对较低； （2）耐药菌出现的速度过快； （3）一些品种能抑制茶碱代谢，以及胃肠、神经、光等不良反应； 以）动物试验提示对承重关节软骨的破坏，故少儿、孕妇慎用。但美国Pertuiset报道，氯氟沙星治疗囊性纤维病63例未见关节病发生 （5）肾功能下降患者需凋整用药剂量。 7展望 （1）隆话酮类抗菌药是当代抗感染化疗中最有希望和最具活力的研究领域之一； （2）临床应摸索和正确使用该类药物，减少不良反应及耐药菌株产生 （3）选择适当的母核取代物，不断开发出克服上述不足之处的新一代喹诺酮类药。 |
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2楼2006-04-06 14:34:59