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碳青霉烯双环母核
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碳青霉烯双环母核技改介绍 项目产品碳青霉烯双环母核是新型抗菌素药物的重要中间体。它是以（3S）- 3 [（2R，4R）-2-[（1）-1-特丁基二甲基硅氧乙基]-2-氧代氮杂环丁基-4]乙酸酯等为起始原料，经亲核取代、水解、取代-脱羧、水解、重氮化、环合-膦酯化六步反应得到。其化学反应式如图 用较为简单的工艺实现碳青霉稀双环母核的合成。在不对称合成中，选用与制备新的手性合成辅剂，提高了手性中间体纯度和收率，省略了硅胶层析柱分离的纯化操作，并且原料辅剂可回收套用；在环合-膦酯化反应中选择价廉、高效的3，5-二甲基吡啶盐替代价格昂贵的乙酸铑催化剂，大大降低了生产成本。 项目产品碳青霉烯双环母核的合成，国内文献报道[7-8]的路线以4-AA为起始原料，经亲核取代、水解、取代-脱羧、重氮-水解、环合、膦酯化反应六步反应得到，不对称合成中使用的手性合成辅剂为BSXCB（溴丙酰基-螺环 [2H-1,3-苯并恶嗪-2,1’-环己基]- 3 (4H)-酮），环合-膦酯化反应中使用贵金属(乙酸铑)为催化剂，步反应总收率为23%。其化学反应式如图所示： 该路线工业化生产中存在的主要缺点： 1．在该路线中以螺环化合物BSXCB为手性合成辅剂，不对称合成反应收率偏低，为67%，水解产物4-BMA光学纯度低（异构体比例β：α=92：8），这种光学异构体的存在，严重地影响4-BMA质量，且用常规方法分离困难，需经硅胶层析柱分纯化，耗费大量溶煤，成本高，不易实现工业化。 2．在PNB的膦酯化反应中使用贵金属催化剂(乙酸铑)，价格昂贵，因活性高，反应较难控制，副反应多，收率偏低，贵金属催化剂不能回收，对成本影响较大。我们进行了反复的试验摸索，并根据国情，用自制BDPO(2-苯基-2,3-二氢-苯骈[e][1,3]恶嗪-4-酮)与溴丙酰溴合成重要的辅剂BPDBO (3-(2-溴-丙酰基)-2-苯基-2,3-二氢-苯骈[e][1,3]恶嗪-4-酮)，以4-AA为起始原料，经亲核取代、水解、取代-脱羧、水解、重氮、环合-膦酯化六步反应合成了目标化合物碳青霉烯双环母核（其反应式见： 1.1项目产品的基本原理），并解决了合成过程中的催化剂替代、精制分离、纯化和中间体循环回用的等一些具体问题。质量达到国外同类产品水平，有较高的收率。与文献报道[7-8]的路线相比具有以下优点： 优点一：在不对称合成中，利用自行合成的PDBO （2-苯基-2,3-二氢-苯骈[e][1,3]恶嗪-4-酮）和溴丙酰溴制备手性合成辅剂BPDBO（3-(2-溴-丙酰基)-2-苯基-2,3-二氢-苯骈[e][1,3]恶嗪-4-酮），高选择性地得到手性产物4-BMA（异构体比例β：α=98：2），省略了硅胶层析柱分离纯化操作，同时辅剂PDBO可循环使用，实现了清洁生产的目标。其反应过程如下： 优点二：在环合-膦酯化反应中，采用3，5-二甲基吡啶盐为催化剂，避免使用价格昂贵的乙酸铑催化剂，使生产成本大大降低。 根据文献[2][3]报道，在PNB的膦酯化反应时，采用有机胺作溶剂，贵金属有机酸铑盐为催化剂。如：以乙酸铑为催化剂，二丙基乙胺为溶剂，进行环合-膦酯化反应。在试验中发现在二丙基乙胺中进行环合-膦酯化反应，乙酸铑的活性太高，反应选择性差，精制后目标产物收率为56%，而且，乙酸铑价格昂贵，使用后较难回收，溶剂二异丙基乙胺价格也相对三氯甲烷高，造成产品成本较高。 我们在进行了反复试验的对比摸索后，确定了环合-膦酯化反应采用三氯甲烷为溶剂， 3,5-二甲基吡啶盐为催化剂，溶剂、催化剂改进后，反应温和，目标产物收率高达95%，所用的原料均为市场易采购的大宗化学品、价廉，操作使用方便，避免了繁杂的贵金属化合物的回收等。 其反应过程如下： 由于上述二点创新，我们合成的碳青霉烯双环母核六步总收率为38%，比文献[7-8]收率23%有显著提高，大大降低了成本。经查新，上述二点创新文献中均无报道。 碳青霉烯双环母核合成改进前后工艺流程比较 改进后工艺流程水解反应产物不需要上柱分离纯化，辅剂PDBO可循环回用；取代脱羧和再水解反应不需要结晶分离，可直接进行下一步反应，选用新的膦酯化催化剂，碳青霉烯双环母核六步合成反应的总收率为15%，收率提高38%。 关于碳青霉烯双环母核合成，国外文献[1][2-5]报道的路线以4-AA为起始原料，经亲核取代、水解、酰化、取代-脱羧、重氮化-水解、环合、膦酯化等八步反应得到。其化学反应式如图2-3所示。 该路线工业化生产中存在的主要缺点：首先该工艺路线长，原料MDZ难得，且合成较困难，工艺路线复杂、原料价格昂贵、设备要求高，三废量较多，不易实现工业化。在该路线中选用的手性合成辅剂为BXCBS（溴丙酰基-螺环[2H-1,3-苯并恶嗪-2,1’-环己基]-4-（3H）-酮试剂），亲合取代、水解反应收率较低，为52.5%。水解产物4-BAM的光学纯度低，影响后续反应产物的收率和质量，纯化4-BMA需硅胶层析柱分得到，耗费大量溶煤，成本高。 4-BMA 至PNB的五步反应中，每步均需结晶分离，操作烦琐，精制损失大，总收率为41.7%，成本高。 PNB 至MAP的膦酯化反应使用贵金属催化剂，价格昂贵，反应较难控制，副反应多，收率偏低仅为56%，对成本影响较大。国内中国医学科学院、中国协和医科大学对上述文献技术进行了改进[7-8]，减少了反应步骤，采用亲核取代、水解、取代-脱羧、重氮化-水解、环合、膦酯化 六步反应的合成路线，总收率为23%。但是水解产物4-BMA需上柱分离纯化，膦酯化反应需用贵金属催化剂。 由上述文献可见，碳青霉烯双环母核产品技术改进与发展的趋势要求减少反应步骤，提高每步合成反应收率，简化操作以及用廉价和毒性较低的原料替代价格昂贵和毒性较大原料。 |
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