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[交流] 新药稳定性研究

新药稳定性研究

一个药品从工厂生产到患者使用，几经周折，费时较长，有可能因一些外界因素而变质、含量下降，表现为有效性下降；如果产生毒性物质表现为安全性下降；有时即使主药的含量不变，但也可能因制剂中的附加剂发生变化而使刺激性增大，也使安全性下降。因此，对新药及其制剂进行稳定性研究，是确保其质量（保证安全有效）的一项重要内容。对新药（原料药）进行稳定性研究是设计适当的制剂处方及对其制订必要的稳定性措施的基础，是处方前研究的重要组成部分；新药制剂的稳定性研究则是关系到它能否投产上市的重要因素，弄清新药及其制剂在不同环境因素影响下质量是否经一定时间后改变，找出影响稳定性的因素，采取相应措施，以阻止或延缓其变化，是使疗效好、毒副作用小的药品能推广应用必不可少的条件。我国在１９８４年颁布的《新药审批办法》中，稳定性试验资料列为必须报送的资料。

一、稳定性的含义及分类

药物及其制剂的稳定性是评价它们经一定时间后质量变化的一种性质，有物理稳定性、微生物稳定性和化学稳定性三个方面。

物理稳定性是指药品因物理变化而引起的稳定性改变，如片剂的硬度、崩解度的改变，包衣畸形成或脱落；混悬剂的疏松性、粒度的改变；乳剂的乳析、破乳；软膏剂的分层等，者能使药剂的质量不符医疗使用。

微生物稳定性是指因细菌霉菌等微生物使药品变质而引起稳定性的改变，如常见于未经灭菌处理的一些药剂的霉变、腐败变质等。

化学稳定性是指药物因受外界因素的影响或与制剂中其它组分等发生化学反应而引起稳定性改变，主要的化学变化有氧化、水解、还原、光解等。如维生素Ｃ、肾上腺素等受空气中氧的影响引起分解；阿司匹林在贮存过程中遇湿气生成刺激性大的水杨酸；四环素因生产或贮存不当降解生成多种有毒杂质，有差向四环素、脱水四环素等；抗抑郁药盐酸普罗替林遇光生成环氧化物，引起强烈的皮肤光毒作用等。

这三类稳定性中，以化学稳定性较为重要、最为常见，也是稳定性研究的主要方面。

化学稳定性及其研究方法

影响因素

药物及其制剂稳定性一般易受光、热、水份（湿气）和氧等影响，还和金属离子、pＨ值、剂型、所处环境（如粉剂还是水剂；单方还是复方）、甚至包装条件有密切关系。如盐酸苯那辛在水剂中不稳定，而在粉剂中是稳定的；维生素Ｂ１Ｃ复方片易变质变色，而单一原料药及片剂均无此现象。上述后一些影响因素，属剂型设计研究的范畴，通过剂型、处方选择和工艺条件予以解决（见“新药制剂的研究”），前一些影响因素属稳定性考察内容。

稳定性考察

为确定药品在一定贮存条件下的稳定性，最可靠的方法是留样考察，这种方法能反映真实情况，但往往费时较长，而且不易及时发现和纠正出现的问题。因而，在尚未取得长期贮存稳定性考察结果前，必须进行影响因素及加速试验考察。

影响因素试验  为研究新药及其制剂对光、热、湿度和空气等敏感的特性，卫生部药政局《新药临床前研究指原则汇编》中提出，新药及其制剂在申请临床试验前应在暴露空气中、经强光照射及高温、高湿度等环境下放置，在此期间作若干次取样，观测它们的外观、含量及某些有关质量指标（如作降解产物查外，制剂还应根据不同剂型选下考察项目）的变化。试验中原料药应摊成规定厚度、制剂应除去包装。目的是了解该药品的固有性质，并为保存、处方和加工工艺条件提供资料。根据考察结果提出新药的适宜贮藏条件。

２．加速试验  此法是对药品在短时间内施加强应力，促使药物加速发生反应，然后可按一定的方法，推测其有效期。由于多数药的的反应速率随湿度升高而显著加快所以通常以温度作为强应力。加速试验法又分为：低温观测法、恒温法和变温法。

低温观察法（简易法）是美国ＦＤＡ在１９７９年的建议。他们认为由加速试验所测定的有效期暂定为二年的药品，应在３７～４０℃和７５％或更大的相对湿度下至少存放三个月。

恒温法又分为几种，其中最准确的是经典恒温法。其原理是根据反应动力学议程和Arrhenius公式。它是将样品存放在四种较高湿度条件下，定时取样，观测其含量（或某种有关性质）的变化，判断反应级数，并求出各温度的反应速度常数。再根据Arrhenius关系图外推至室温，即可求出室温下的反应速常数，计算出样品的室温有效期。

变温法是对恒温法一一大改变，使药物在反应过程中的温度按预先设计好的速率循序上升，过程中定时取样观测，直到预定温度而停止。此法只需一次试验就能求出有效期，但封面明自动控制温度循序上升的仪器。

《新药临床前研究指导原则汇编》中提出，新药在申请临床试验前，原料药及其制剂应在上市包装条件下，在高温、高湿的环境中保存，在此期间作若干次取样，观测它们的外观察、含量及某些有关质量指标的变化，一般在４０℃、相对湿度７５％条件下进行加速试验，考察三个月若无明显改变，则可申报进行临床研究；如果在上述条件下不稳定，应分别降低温度、湿度继续试验，同时可考虑改良包装，如加干燥剂等。此项考察目的是在尚未取得室温留样考察结果前，在临床研究试生产期间能保证新药质量。

《ＩＣＨ－质量的技术要求》中提出，申请时须提交原料药及制剂（各三批）在４０℃±２℃／７５％  ＲＨ±５％条件下试验６个月的稳定性数据；经加速试验有显著变化（与质量规格不符），则改为在３０℃±２℃／６０％  ＲＨ±５％条件下继续试验，提交１２个月的试验数据。

３.室温留样考察  在取得新药原料药及其制剂开始，即应将至少三个批号样品按上市时包装，置一般药品库中，按一定日期取样测定，观测其含量及其它有关质量指标的变化。此项研究目的是考察药品的使用期限（或有效期）。经三年考察无明显变化的，仍应继续考察，以提供稳定性详细资料。经考察研究，对不稳定的药品，应通过研究制订保存条件及有效期。

《ＩＣＨ－质量的技术要求》中也提出，申请时须提交原料药及制剂（各三批）在２５℃±２℃／６０％  ＲＨ±５％条件下至少试验１２个月的稳定性试验数据，并继续试验。

（一）稳定性测定方法

药物及其制剂因化学稳定性问题引起的化学变化，不一定造成外观的明显改变，需要通过分析才能观察到药物分解变质的情况。因此，新药稳定性研究中首先遇到的问题是要有评定稳定性的尺子，俗称“稳定性指标分析法”。开展这方面工作，首先要预测药物主要的降解途径及可能的降解产物。药物的化学稳定性与其结构密切相关，如一般酯类和酰胺类药物易水解；酚类、芳香胺类和含不饱和键的药物易被氧化；含羧其的药物脱羟分解等。根据药物本身的结构特点或其结构类似化合物的资料，可初步推测其可能的降解方式及降解产物；或经加速试验（通常以温度作为强应力）后分离得其主要降解产物，测定其结构，来了解降解产物是什么。稳定性指示分析通常是指当存在降解产物情况下能对未分解的药物原形进行专一测定。由于一些药物可产生具有毒副作用的降解产物，当它们超过一定限量时，即使主药保持足够的含量，仍须限制其有效期。因此有人提出，稳定性指标分析除能在降解产物存在下定量测定未分解的主药外，还应能测定存在的降解产物。随着分析技术的进展，这已成为可能和现实。

选择合适的稳定性指标分析法，需对药物的降解反应机帛及其降解产物的理化性质等有较充分的了解，方法要求专一、灵敏、精密度高。分光光度法、色谱法已被广泛用于药物的稳定性分析中。分光光度法简便、灵敏、但专属性较差，当药物与其降解产物的吸收光谱有明显差别时适用；另外有用导数光谱法、或利用药物及其降解产物与某种试剂的选择性作用形成有色物质而以可见分光光度法测定药物的稳定性。色谱法中薄层色谱法与气相色谱法均有应用，前者较为简便，但有时灵敏度及重现性较差；后者具有分辨率及灵敏度高的优点，但受到药物须有一定挥发性的限制，另外水溶液样品无法直接进样。高效液相色谱法（ＨＰＬＣ）已成为研究药物稳定性最为广泛应用的方法，其优点是样品处理简单、水溶液样品可直接进样；方法灵敏、专属性好，可同时对主药及其降解产物进行分析。另外，ＨＰＬＣ／ＵＶ－ＤＡＤ、ＨＰＬＣ／ＭＳ联机使用不仅能容易地进行药物峰的纯度检验，而且对提示药物及降解产物结构之间的关系及阐明药物降解途径提供重要的信息和依据。近年来，有人应用热传导微量热法进行药物的稳定性测定，利用该法可对每年仅有约0.01%分解极稳定的药物进行测定。固体制剂中主药的含量测定最方便的方法是漫反射光谱法，还有差热分析法和差示扫描量热法。

（二）  对药物稳定性的评价

对药物及其制剂稳定性的评价是指确定药品的有效期限。有效期限标示法有：有效期、使用期和贮存期等，这些概念常混淆不清。有效期是指药品在一定的贮存条件下能保持质量的期限；使用期是指某特定品种的药品应按规定条件贮存，并在一定时间内使用，过期须经夏检，合格方可继续作用；贮存期是指药品在规定贮存条件下不致变质的期限，过期复检合格，可继续贮存一段时间。卫生部统一规定用有效期。

新药及其制剂的有效期可通过初步稳定性试验、或加速试验先订暂行期限。如在３７～４０℃、相对湿度７５％条件下保存三个月稳定，有效期可暂订为二年，然后在试产试用期中继续考察其稳定性，通过留样观察，积累充分数据后，再制订正式的有效期。

有效期的计算是从药品出厂日期或按出厂期批号的下一个月的一日算起。药品的变化与包装、贮存条件、温度、湿度等有密切的关系，即使在有效期内，如果保管不当也能变质，以致不符质量标准规定。

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