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gyshe银虫 (小有名气)
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胃食管反流病研究新进展
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● GERD的病理生理及影响下食管括约肌一过性松弛(TLESRs)的因素仍然是临床研究重点。 ● 内镜、食管动力监测、24小时食管pH监测、腔内阻抗是GERD诊断及研究的主要方法,NERD在临床工作中比较常见。 ● 药物抗分泌治疗在GERD治疗中起重要作用,PPI仍然是大部分GRED患者的首选治疗方法,但PPI对部分NERD患者治疗效果不佳,非酸反流可能是效果不佳的原因。 ● 已有新的内镜抗反流治疗方法应用于临床,但其安全性及效果正在评价之中,腹腔镜胃底折叠术仍然是GERD治疗的主要选择之一,尤其对于伴有裂孔疝的GERD患者。 GERD的病理生理 对于GERD的病理生理目前还没有完全了解,考虑为多因素作用,包括(1)抗反流屏障减弱;(2)食管对反流物清除能力下降;(3)食管黏膜对反流物中有害物抵抗力下降;(4)反流物对黏膜攻击等因素。 1. 胃酸分泌:研究表明,GERD患者胃酸分泌并无明显增加,对健康志愿者、NERD及RE患者胃内pH检测发现三者并无明显差异;但Garder的研究表明,GERD患者餐后胃内酸度明显增高,且与食管酸暴露显著相关,作者认为胃内酸度增加可能参与了GERD的病理生理过程。 2. 抗反流屏障功能减弱:现在已明确,TLESRs是GERD患者及正常人胃食管反流的主要原因,而影响TLESRs发生的因素还没有完全清楚。TLESRs 是因近端胃牵张受体激活经脑干整合从而致LES松弛的迷走-迷走反射。Piche 等的研究显示,结肠内不易消化的碳水化合物发酵可影响食管动力,使餐后TLESRs增多,同时使食管酸暴露时间增加,出现胃食管反流症状,但许多研究并没有显示GERD患者TLESRs较健康人有所增加。多项研究显示,TLESRs 时酸反流次数增加,提示可能有其他因素参与了反流。 在TLESRs时反流物能否通过胃食管连接至食管取决于胃食管压力梯度及胃食管连接的抵抗力。肥胖可增加胃食管压力梯度,最近的几项研究支持体重对GERD的影响,公共健康调查数据显示,体重与GERD显著相关,肥胖者GERD的发生率是非肥胖者的3倍,肥胖是糜烂性食管炎(RE)的危险因素。食管裂孔疝与GERD症状、食管酸暴露增加,食管炎严重程度等显著相关。食管裂孔疝患者在LES低压、增加腹压及吞咽时食管反流次数明显增加。 3. 远端食管酸暴露:常规食管pH监测是将pH电极放置于LES上5 cm处,Pletcher等用无线食管pH胶囊技术将pH电极分别固定于齿状线上5 mm及5 cm处发现,GERD患者远端食管酸暴露较无症状者高10%,并没有显示TLESRs 与反流的关系,进一步的研究需要明确远端食管酸暴露增加的潜在机制。 4. 食管酸清除:几乎50%的GERD患者存在食管酸清除障碍,食管酸清除主要依赖于有效的原发及继发食管蠕动,GERD患者食管异常蠕动是否是原发性的,或是食管反复酸损伤的结果目前仍有争议。Achem 等在一组接受食管压力及食管pH监测的患者中观察到,伴反流的老年患者食管蠕动功能障碍发生率较高,但食管酸暴露及LES压力与年轻患者无显著差异,推测食管蠕动功能障碍可减少食管酸清除,使GERD症状较难控制。Simren等将sidenafil(昔多芬)应用于正常志愿者诱导出无效食管动力,尽管有效消除了食管的蠕动收缩,但对立位酸反流并无明显影响,仅影响卧位酸反流,提示食管酸清除障碍主要与卧位反流有有关。 GERD的诊断及研究方法进展 对于GERD的诊断近年国内外推崇PPI试验性治疗,对有反流症状而无报警症状(消瘦、吞咽困难、贫血、黑便)的患者给予PPI试验性治疗1周,若治疗有效,即可诊断为GERD。对于长期有反流症状(>5年)及报警症状的患者应行胃镜检查,明确有无Barrett 食管及其他疾病。 超过50%的患者具有反流症状而内镜下无异常发现即NERD。对NERD患者可行PPI试验性治疗或24小时食管pH动态监测,后者可明确有无酸反流、酸反流时间长短及反流次数及其与反流症状的关系,对于诊断GERD具有重要意义。而食管压力测定可了解食管的蠕动功能、LES压力、TLESRs发生频率,同时可明确LES的位置,有助于理解GERD发生的病理生理。 对于24小时食管pH监测结果正常、但仍有反流症状的患者可行食管24小时胆红素测定,明确有无胆汁反流。测定食管内胆红素对于判断十二指肠内容物反流很有帮助,但是这一技术不能判定十二指肠胃食管反流的起始时间及频率,所以应用受限。 腔内阻抗技术的应用可明确反流物的性质(气体、液体或气体液体混合物),其与24小时食管pH监测联合应用可以明确反流物为酸性或非酸性,同时明确反流物与反流症状的关系,可以监测出所有的反流事件,并可对抗反流屏障的功能作出最合理的判断,比两者单独应用要有优势。 近2年无线食管pH胶囊(经胃镜将pH监测胶囊夹在食管黏膜上,应用无线接受装置储存监测结果)的应用使食管pH监测更为方便,易于接受,且可行食管多部位(远端、近端及下咽部等)及更长时间(48~72小时)监测,其与腔内阻抗技术联合应用对明确在PPI治疗中效果不佳的GERD是否存在非酸反流非常有用。 GERD 的药物治疗 GERD治疗的新进展包括PPI抑酸治疗、抑制TLESRs的靶点治疗、内镜治疗。 1. PPI等抑酸治疗 抑酸治疗在GERD治疗中起着重要作用,尤其是PPI的应用使大部分GERD患者临床症状得以控制,并发症减少,生活质量得以改善。近年不断有新的、显效迅速、抑酸强度强的PPI问世。尽管如此PPI治疗GERD仍存在一些问题,如需要维持治疗、夜间酸突破、对非酸反流无治疗作用、对NERD疗效欠佳。 NERD对PPI治疗的反应 对一系列文献的系统综述显示,PPI对NERD患者的治疗效果较RE差,如应用PPI治疗4周,56%的RE患者效果明显,而NERD患者仅37%有效,两者对PPI疗效差异的原因目前尚不清楚。功能性烧心及食管对酸抑制药物敏感性降低可能是NERD患者对PPI疗效差的原因。 PPI治疗期间的非酸反流 对餐后卧位反流的短期研究显示,PPI可控制餐后酸反流,但不影响非酸反流及总体酸反流事件。应用24小时便携式多导腔内阻抗及pH联合监测对健康志愿者的研究显示,服用奥美拉唑20 mg,bid共7 天,用药前后反流次数及时限并无显著差异,但酸反流明显减少。对65例正在接受标准剂量PPI治疗而仍然有反流症状患者的研究显示,仅发现37%患者病理性酸暴露,而加以胆红素监测可使病理性反流的诊断率上升到75%,认为非酸反流可能是PPI疗效不佳的原因。 新抑酸剂的前景 在2005年芝加哥DDW会议上,Nimish Valil博士介绍了新的抑酸剂的前沿性工作。这些新的抑酸剂包括以下几方面,(1)具有较长血清半衰期的PPI 如Tenatoprazole, 研究已显示其较传统PPI具有更强的抑酸作用。(2)PPI与其它抗酸剂的混合制剂,如即刻释放奥美拉唑(奥美拉唑与碳酸氢钠的混合制剂),或PPI与H2RA混合制剂,这些药物以双相模式抑制胃酸,即抗酸剂和H2RA快速抑酸及随后PPI较长时间抑酸。这些混合制剂已以粉剂剂型出现于美国市场,用于促进食管炎的愈合及维持治疗。(3)钾通道竞争性阻滞制(PCABs)是高亲脂性弱基团,其以大于1000倍PPI的极高浓度积聚于壁细胞中,可逆性阻断钾离子进入壁细胞的通道,使胃内pH迅速增高,此药可作为按需治疗的辅助用药。(4)组胺受体3拮抗剂(H3RAs)通过影响上消化道肠嗜铬样细胞,减少对壁细胞旁分泌信息的传递而抑制酸分泌,此药物目前正处在临床试验阶段。尽管这些药物在将来GERD治疗中具有潜在的作用,但它们更确切的作用仍需要进一步确定。 2. 抑制TLESRs作为GERD治疗靶点 过去的研究显示,PPI能够抑制酸反流,但不能影响非酸反流,这是因为TLESRs是胃食管反流的主要机制,因此TLESRs成为GERD治疗的有效靶点。 γ-氨基丁酸(GABA)受体抑制剂:对动物及人类研究显示,GABA受体抑制剂巴氯芬可抑制TLESRs,可能是通过抑制脑干反射而起作用的。丙戊酸钠是非特异性GABA受体抑制剂,用于癫痫的治疗,在两项研究中显示,预先给予丙戊酸钠可以增加健康志愿者及GERD患者LES压力,减少反流次数,餐后反流次数及酸暴露时间也可明显减少。 巴氯芬对GERD患者既有短期作用,也有长期作用,可显著减少反流次数和食管酸暴露时间,还可明显改善十二指肠胃食管反流及其相关的反流症状。 GERD的手术及内镜治疗 内镜抗反流治疗 为了避免GERD患者长期需要药物治疗及手术治疗风险大的缺点,内镜医师在过去的几年中在内镜治疗GERD方面做出了不懈的努力,几种新的内镜治疗GERD技术不断问世。总的说来,这些新技术主要是通过3种方法改善LES的屏障功能  1)通过黏膜折叠方法或全层折叠方法使胃食管连接处收紧;(2)向肌层注射无活性物质;(3)贲门部射频治疗。内镜治疗慢性GERD的安全性及可能性已经多中心研究所证明,且显示大部分患者可终止药物治疗,但目前仍缺乏严格的对照研究,内镜治疗无法与现有的治疗方法相比较,且对食管炎及食管炎并发症治疗效果不佳,不能明显减少食管的酸暴露,对LES压力无影响;目前也无内镜治疗对有食管外表现的GERD治疗效果的证据,且不能用于裂孔疝>2 cm的患者。总之从循证医学的观点出发,对于内镜治疗方法效果的评价仍需经严格设计的大样本对照研究,其治疗效果应能与PPI抗分泌治疗方法相比较。 外科治疗 腹腔镜胃底折叠术是治疗GERD疗效确切的方法,是治疗GERD的主要选择之一,尤其对于年轻、药物治疗效果不佳、伴有裂孔疝的患者。因该方法效果显著,较外科开腹手术创伤及风险小,患者乐于接受。该方法在我国仅有少数医院开展。但最近的研究显示,术后并发症高达30%,包括吞咽困难,不能打嗝,腹泻及肛门排气等。Spechler等报告,有62%的患者在行抗反流手术10年后仍需服用PPI治疗。因此,内科医师在建议GERD患者行腹腔镜胃底折叠术前应注意这些并发症,严格选择患者。 |
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