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[交流] 药品研发的策略和方法

药品研发的策略和方法

新药研究与开发是多学科、高科技、高难度、高投入、长周期、高风险、高回报的风险产业。据统计，在美国上市一种新药平均要花费 5 ～ 8 亿美元，耗时 11 ～ 15 年时间。专利药品可垄断市场，能获取最大的经济效益。在销售额世界前10 位药品中，辉瑞公司就有 3 个：阿伐他汀、氨氯地平和赛来昔布， 2002 年的销售额达 138 亿美元，仅阿伐他汀 2003 年销售近 90 亿美元。可以说，新药研发是医药产业发展的火车头，新产品是企业的主要利润来源和发展的推动力 , 有利于造就企业形象和品牌，促进企业长期稳定发展。所以，国外大型制药企业都十分重视新药研发，新药研发投入占其销售额的 15 ％～ 20% 。
我国 13 亿人口的持续增长及其医疗保健的需要、人口城乡比例变化、人口结构老年化等因素造成了巨大的医药市场需求，国内新药研发近年来虽然取得了较大成绩，但是还存在研发投入较少、基础研究薄弱、起点较低、创新能力较差、重复研制的现象严重等问题。鉴于国内新药研发领域存在的问题和困惑，作者就自己的工作经验谈谈药品研发的策略与方法。

药品研发是根据疾病流行趋势、临床和市场需求、以及研发机构和制药企业的具体情况而定。一般来说，主要有“仿、跟、改、创”四种策略和方法。

仿——即仿制国内上市的品种按《药品注册管理办法》（试行），主要包括化药 6 类和中药 9类。
（ 1 ）仿制已有国家标准的药品近几年国内药品销售较好和排序变化快的、国内保护过期或接近过期的品种，包括药典中供不应求的品种。开发此类品种投资较少（ 20-30 万元）、周期较短（ 2 年以内），市场开发费用较低。比如阿莫西林、阿奇霉素、左氧氟沙星和奥美拉唑等品种制剂。 1999 年，仿制药品在美国占药品销售量的 47.1% ，英国占 48% ，
德国占 27% 。非处方药 (OTC) 在欧洲处方药和非处方药的销售额比例约为 75:25 。我国 OTC 药品销售额从 1990 年的 19.1 亿元和 1996 年的 99.32 亿元增长到 2000 年的 200 亿元，预计 2005 年可达到 600 亿元。已有国家标准药品的仿制申报，从 2001 年的 300 多个猛增到 2003 年的 4000 多个品种，仅注射液和冻干粉针就有 2000 多个。竞争将更加剧烈，因此不能盲目跟随。
（ 2 ）替代进口品种主要是进口药品，没有国产化的品种；我国抗肿瘤药已进口 30 多种，进口金额逾亿元；全身用激素和感觉器官药物进口金额占用药金额的比重高达 50-60% 。多数没有原料合法来源，需要同时仿制原料药，属化学药品 3+6 类；如亚胺培南。
跟——跟踪国内外已上市的药品或验方制剂包括化药 3 类，化药 3+6 类，中药 6 类；
（ 1 ）跟踪仿制国外上市新药国外研发一个新药耗资数亿美元，周期长（约十年）、研究工作细致，在国内目前投资周期和强度还难以做到。所以跟踪仿制国外上市新药（在国内没有知识产权问题）和国内外保护过期的品种比较现实，如帕珠沙星、巴氨西林、比阿培南等。国外专利过期的通用名药物或者非处方药数量庞大，疗效稳定且安全性好。视其专利或行政保护情况进行仿制，先供应国内市场，待其专利保护权丧失时，还可以出口。通用名药物在处方药品中的销售额比例由 1994 年的 10% 增加到 2000 年 20-25% ，大大高于整个制药工业的平均增长速度。一个新药作为处方药的平均寿命 8年，成为非处方药后平均寿命 34 年。世界 OTC 药品市场从 1993 的 325 亿美元增加到 1998 年的 571 亿美元和 2000年 650 亿美元，平均年增长幅度为 14% ，高于处方药增长速度。
（ 2 ）国内外上市，专利保护期、新药保护期、监测期即将到期的品种。
（ 3 ）跟祖国医学通过优选中药传统古方、民间单方、验方、祖传秘方和少数民族药，开发剂量小、服用方便、疗效高的现代剂型等，或者从中药中提取分离和筛选有效成分。中药产品具有 OTC 药物的重要特征，可作为 OTC 市场的一个重要组成部分。

改——对已上市的药品进行结构、剂型的改变或改变适应症和功能主治 ,包括化药 2 ， 4 ， 5 类，中药 7， 8类；
改变上市药物的剂型——化药 5 类、中药 8类、生物 14 类，应用特殊技术的新制剂还可获 3 年监测期；
改上市盐类药物的酸根、碱基——化药 4 类，如阿奇霉素；
改上市药物的给药途径——化药 5 类、中药 7 类、生物 12 类，如喷昔洛韦；
改上市药物的规格剂量——补充申请 4 ，头孢哌酮 1g→3g ；
改适应症或者功能主治——补充申请 3 ；
国外一个原料药一般有 8-10 个制剂，我国只有 2-3 种。我国生产原料药 1400 多种，总产量居世界第二位，制剂 70 多种，共 3500 多个品种规格。而美国制剂品种规格 15 万个（为我国的 43 倍），德国 6 万多个（为我国的 17 倍）。抗病毒药品种较少，所以制剂开发比较深入，如利巴韦林和阿昔洛韦分别有 14 种和 11 种制剂。应用新技术、新辅料、新工艺，将现有药物的传统剂型 ( 片剂、注射剂、胶囊剂等 ) 发展成缓释控释制剂 ( 缓释胶囊 , 缓释骨架片 , 渗透泵片, 控释微丸 , 控释散剂 , 透皮控释剂 ) 和靶向制剂 ( 脂质体 , 微球制剂 , 毫微囊制剂 , 单抗生物导弹，受体靶向药物 ) 等，是新药研发尤其是国内新药的主要途径和来源，如复方丹参片改滴丸、喷昔洛韦改注射剂等。头孢菌素和喹诺酮类是浓度依赖型抗感染药，不宜做成缓控释制剂；水针改冻干粉针和输液太多，增加了费用、配伍问题和安全隐患。

创——新结构、新途径、新复方等
（ 1 ）原创 —— 化学合成的新结构或者天然提纯的有效成分：新化学实体、新分子物体、新活性物质。研发具有自主知识产权的创新药，合成药如本芴醇、双环醇等，提纯的有效成分如紫杉醇、人参三醇二琥酯钠等。
（ 2 ）仿创 ——Me-too ， Me-better ；包括改进的化学实体如多西他赛；软药（活性代谢物），如地氯雷他定；手性药物，如埃索美拉唑、左旋沙丁胺醇。
（ 3 ）中药有效部位 —— 中药 5 类，如三七总皂甙。
（ 4 ）新复方制剂 —— 化药 1.5 类，设计合理的处方配伍，研制西药或者中西药的复方，以降低单一药品副作用，提高疗效，延长新药的市场寿命，并充分满足不同病人在不同情况下的不同需求，如 Trivizir （阿巴卡韦 + 拉米夫定 + 齐多夫定），抗高血压药＋调血脂药。新复方制剂的投资周期和强度比较大，要有充分准备。为了追求品种差异化，盲目研发复方抗生素，如头孢曲松 / 他唑巴坦，二者药代动力学不匹配，增加耐药机会等，或者简单的组合包装，没有相互作用的研究依据，则不可取。
总之，研发机构和制药企业既要从疾病防治和市场的角度考虑、从科技进步的角度考虑，也从要企业的规模、发展战略、产品特色、生产条件、销售模式等方面综合考虑进行药物研发，开发出临床价值比较大、市场前景比较好的品种.

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