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羟丙基- β - 环糊精特性及其在医药领域中的应用与安全性
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1 概述 羟丙基- β - 环糊精( 简称H P - β - C D )是一类β -环糊精的羟烷基化衍生物。β - 环糊精( β - C D ) 的每一个葡萄糖残基中有C - 2、C - 3 和C - 6 3 个羟基的氢原子可以被羟丙基( - C H 2 C H O H C H 3 ) 取代。取代后生成2-HP- β -CD、3-HP- β - C D、2,3-DHP- β - C D、2,6-DHP- β -CD、2,3,6-THP- β -CD 等同系物。在一般情况下取代反应产物是混合物。若控制条件也可以生成以2-HP- β - C D 为主、2,3-DHP- β - C D 或3 -H P - β - C D 为主的产物。H P - β - C D 是目前研究最多、工作做得最充分、收集的安全性方面资料最全面、对药物增溶和提高稳定性效果最好的C D 衍生物 。 不同取代产物性质稍有不同，Y o s h i d a 等认为，3-HP- β -CD 和2,3-DHP- β -CD 对胃酸及α - 淀粉酶更稳定，相对吸湿性及表面活性更低。2 , 3 -D H P - β - C D 的溶血作用比其他H P - β - C D 低。它对肌肉完全没有刺激性( 对肌肉产生刺激性的浓度，β -CD 为20mg/ml，3-HP- β -CD 为50mg/ml，而2,3-DHP- β -CD 达到100mg/ml 也无刺激性) 。3-HP- β -C D 的增溶能力比β - C D 强，而2 , 3 - D H P - β - C D 则比β - C D 弱。因此可以认为3 - H P - β - C D 或与2 , 3 -DHP- β -CD 的混合物更适于药用。2 - H P - β -CD 与2,3-DHP- β -CD 混合物同样较适于药用。制备C D 衍生物时，不需要把同系物分离就可以使用。这样在药物制备中C D 衍生物的混合物能稳定其无定形状态，使药物能够更好地吸收利用。生产H P - β - C D 混合物时工艺相对简单，价格便宜。本公司生产的H P - β - C D 就是这种混合物。 羟丙基取代后，H P - β - C D 的很多性质发生改变， 主要表现为以下几个方面： ⑴H P - β - C D 为非结晶性粉末，β - C D 固体为结晶性粉末。 ⑵溶解性质变化。H P - β - C D 在水中的溶解度大于5 0 % ，并可溶于醇的水溶液，而β - C D 的水溶性比较差，常温下( 2 5 ℃) 在水中的溶解度只有1 . 8 5 % ，在醇的水溶液中可结晶。 ⑶ H P - β - C D 肾毒性低，可用于非肠道给药途径。β - C D 非肠道给药具有肾毒性，所以只能口服而不能用于非肠道给药的处方。 ⑷H P - β - C D 不被胃酸和α - 淀粉酶水解，几乎不参与生物体内代谢，也不蓄积。口服后基本上全部以完整的形态随大便排出体外，非肠道给药基本上以完整的形态随尿排泄。 ⑸β- C D 与药物形成复合物对药物有缓释作用，而H P - β - C D 与药物形成复合物对药物有促释作用，使药物在生物体内迅速释放。 ⑹β- C D 有溶血作用，非肠道给药也有一定的刺激性。H P - β - C D 表面活性低，基本上没有溶血性和刺激性。 ⑺β- C D 与H P - β - C D 对客体药物的选择性有些差异，H P - β - C D 包合助溶能力也有一些改变和降低。 2 HP- β -CD 取代度的问题 取代度是表示H P - β - C D 中羟丙基的相对含量。每个β - C D 分子中有7 个葡萄糖残基，每个葡萄糖残基上有3 个可以被取代的位置，也就是说全取代的最大分子取代度( M S ) 是2 1 ，最少是1 。在H P - β - C D的制备中， 往往不易控制某个固定的取代度， 所以不同来源的H P - β - C D 其平均分子取代度是不同的，由于H P - β - C D 取代度的不同，其各种性能参数也稍有不同 。例如溶血性、吸湿性和增溶能力，均随取代度的增大而降低。P i t h a 等 认为具有中等平均取代度( M S = 5 ~ 7 ) 的H P - β - C D 最好。有关H P - β - C D 取代度的测定方法，目前尚没有可靠和统一的规范。例如P i t h a 对同样一个样品， 用核磁共振测得的M S = 7 ， 而用质谱测得的M S = 8 . 0 2 。又如一样品用温其标的化学法测得的M S = 9 ，而美国用质谱测得的M S = 7 . 6 。所以H P - β -C D 的取代度只能表示一个相对范围，或者是在某个特定方法条件下测定的数据。实际上取代度高一点或低一点对于H P - β - C D 应用并无大碍。中国药典对羟丙基取代的程度， 采用测定羟丙氧基含量的方法表示， 这样可能更直接更准确。如羟丙氧基的含量为2 2 % ~ 4 1 %，约相当于M S = 4 ~ 9 。羟丙氧基含量( X ) 与分子取代度( M S ) 的换算如下。X= 羟丙氧基分子量× MS / [β -CD 分子量 +(羟丙氧基分子量－羟基分子量) × M S ]推得MS = 15.115 X / (1－0.7735 X)式中羟丙氧基分子量= 7 5 . 0 9 ，β - C D 分子量= 1 1 3 4 . 9 9 ，羟基分子量= 1 7 . 0 1 。 3 HP- β -CD 的代谢动力学 研究表明，口服H P - β - C D 后，胃肠道吸收甚微， 血和尿中分布很少， 绝大部分随粪便排出体外，口服14C-HP- β -CD 后，组织( 主要是肝脏和肾脏) 中的1 4 C 水平相对较高，大约有3 % 的1 4 C 从尿中排出。可以认为6 % 的1 4 C 被胃肠吸收的原因，可能是H P - β - C D 样品不纯，1 4 C -来自14C- 丙二醇。有少量HP- β -CD参与代谢，可能是在肠道下端被转化为二糖类。静脉注射给药后，9 0 % 的H P - β - C D 通过肾脏，进入尿液。 4 HP- β -CD 的安全性 试验证明，H P - β - C D 是目前C D 衍生物中毒副作用最小、安全性最好的一种药用辅料。用2-HP- β -CD 以大鼠和猴进行亚急性和亚慢性毒性试验，隔天静脉注射2 0 0 m g / k g 或盐水，1 4 或9 0 天。结果大鼠的亚急性研究中未见病变，也未见死亡。虽然雄鼠注射H P - β - C D 后比对照鼠体重增加更快， 但是各组体重无显著差异。鼠食物消耗、血液参数、临床化学、器官重量、器官对体重比例未见不同。尸检未发现与给药有关的明显差异， 注射部位无刺激性， 组织检查未见与给药有关的影响。大鼠亚慢性毒性研究， 体重、食物消耗、器官重量也没有差别。猴的试验表明， 体重和食物消耗没有区别。只是在雄猴中红细胞体积和红细胞血红蛋白浓度显著增加， 钠显著降低。猴静脉注射H P - β - C D 高剂量1 0 g / k g ，除引起一些血尿外未见相关中毒迹象。未能测出H P - β - C D 的L D 5 0 。1 0 % ~ 4 0 % ( w/v ) 的HP- β -CD 水溶液在体外没有溶血作用。沙门菌/ 哺乳动物微粒体平板诱变试验表明，H P - β - C D 没有诱变性 。另外，家兔眼连续使用H P - β - C D 无不利影响。这些试验结果表明H P - β -C D 可作为静脉注射和其他非肠道配方的增溶剂。非肠道给予HP- β -CD 10g/kg (腹腔或静脉)，口服剂量高达15g/k g ，对动物的行为、进食、器官或组织学都无不良反应。大剂量使用H P - β - C D 也未见肾脏中毒。然而狗剂量增加到一日7 0 0 ~ 1 0 0 0 m g / k g ，就会使肾小管细胞的空泡增加。但这种改变是可逆的。这种影响在很大程度上与甘露醇的作用相似。H P - β - C D2 0 % ，4 0 % 或5 0 % 的水溶液对皮肤、眼或肌肉均无刺激性。采用A a e s - S a m o n e l l a 法和鼠微核法进行诱变试验， 结果均呈阴性。致癌性试验也未见有不利的报道。最后他认为H P - β - C D 的用量如不超过表所列的量， 不会出现毒性。 综上所述，H P - β - C D 水溶性好，溶血活性低，刺激性小， 毒副作用低，安全性高， 只要适当控制剂量， 可用于不同给药途径的配方。因此， 它是一种比较好的药物助溶剂和稳定剂。 5 HP- β -CD 在药剂学中的应用 H P - β- C D 呈无定形，极易溶于水。有一个疏水腔可以对药物进行包合。因此，它被广泛用于难溶性药物的增溶和提高药物的稳定性。例如H P - β - C D 对甾体激素的增溶能力比β-CD 大200 倍。H P - β - C D 对消炎药、甾体药物、维生素及利尿药等3 2 种药物的增溶效果。以地高辛为例，在5 0 % 的HP- β -CD 水溶液中其溶解度由0.07mg/ml 增至68mg/ml 。 当HP- β -CD 的浓度为3 . 0 6 ×1 0 2m o l / L 时，对布洛芬的增溶倍数为8 5 . 4 ，当H P -β -CD 浓度达到18.36 × 102mol/L 时可使布洛芬增溶417.8 倍，当HP- β -CD 浓度达到30.60 × 102mol/L时，可使布洛芬增溶7 1 1 . 7 倍。而饱和β - C D 只能使布洛芬增溶1 0 . 8 倍。H P - β - C D 与奥沙普秦(oxaprozin) 按摩尔比1:1 处理，可以使奥沙普秦溶解度由0.01mg/ml 增加到2.599mg/ml。Lin 等[22]报道H P - β - C D 可以增加维A 酸的水溶性及光稳定性。1 9 9 9 年5 月美国F D A 批准了伊曲康唑商品名为Sporanox 的HP- β -CD 注射液。伊曲康唑与H P - β -CD 比例达1:40 。。关于H P - β - C D 增加药物稳定性方面的例子也很多。例如，雌二醇与H P - β - C D 形成包合物后，室温下的降解半衰期由1 . 2 年延长至4 年。青霉素与H P - β - C D 的摩尔比由1:1 改变为1 : 1 0 ，其青霉素的稳定性由1 . 5 6 倍增加到5 . 2 1 倍[ 2 5 ]。随着H P - β -CD浓度的提高氢化可的松的稳定性也增加。抗真菌药物伊曲康唑、沙康唑(saperconazole)和酮康唑用HP-β - C D 包合后，药时曲线下面积( A U C ) 分别增加1 2 1倍、2 1 倍和1 倍。H P - β - C D 除了可以使药物增溶和提高稳定性，还可促进药物在体内的释放， 增加吸收， 提高生物利用度。例如：睾酮、孕酮和雌二醇与H P - β - C D形成包合物，经舌下给药，可有效地吸收。抗癫痫药卡马西平水溶性差，吸收慢，给药4 ~ 3 2 小时后血液中的浓度才能达到高峰。但是用H P - β - C D 包合后， 其吸收明显提高，吸收半衰期仅为3 0 分钟，A U C 平均增加5 . 6 倍。格列本脲在水中几乎不溶，口服后只有给药量的4 5 % 在胃肠中被吸收，用H P -β - C D 包合后，4 5 分钟药物溶出度达9 0 % 以上，促进了药物的吸收利用 。细胞色素P - 4 5 0 抑制剂liavozolel 用HP- β -CD 作吸收促进剂，其吸收量可以提高3 倍[16]。HP- β -CD 可以提高酮咯酸氨丁三醇的溶解性，改进其抗炎活性，减少溃疡发生。 5.1 HP- β -CD 用于口服药物 许多水不溶性药物、挥发性药物或不稳定药物可以用β- C D 包合增加药物的水溶性及稳定性。在较高浓度下β - C D 易结晶析出，影响使用效果。而H P -β - C D 水溶性好，对药物的增溶能力大，即使在高浓度时也不会沉淀。包合后药物在体内释放快， 可以大大提高药物的生物利用度。前面提到的卡马西平、格列本脲、伊曲康唑等都是很好的例子。 5.2 HP- β -CD 用于注射剂 对于水溶性差的药物，通常采用丙二醇或卟洛巴林等作助溶剂或者制成乳剂等，这类制剂都存在一定的毒副作用。注射剂的赋形剂要求水溶性大，安全性好，H P - β - C D 比较理想。它的水溶性大于5 0 % ，流动性好，溶血活性低，对肌肉无刺激，并能增加药物的稳定性。许多药物已用H P - β - C D 制备注射剂。5.3 HP- β -CD 用于粘膜给药系统 5.3.1 用于鼻粘膜给药 肽类药物除了口服和注射给药外， 也可经鼻、口腔、阴道、直肠、眼、肺等粘膜吸收 。肽类药物大都为水溶性高分子，H P -β - C D 可以防止肽类药物被酶降解，保护粘膜不受吸收促进剂的损伤， 也不影响吸收促进剂的活性。5.3.2 用于直肠给药 环糊精可以促进胰岛素的直肠吸收，H P - β - C D 的局部刺激性较小。当疏水性药物使用脂溶性基质制成栓剂时，由于基质与药物的亲和力大， 药物的释放速度及吸收率都较低。当非甾体抗炎药联苯乙酸乙酯( E B A ) 制成E B A - H P - β -CD 包合物， 再用于油脂性栓剂时，其生物利用度提高将近1 倍 。又如，地西泮用H P - β - C D 包合后制成栓剂，其药物的吸收高于γ - C D 包合物和不加促进剂的栓剂 。 5.3.3 用于角膜给药 用HP- β -CD 制成的滴眼剂，粘度低， 无刺激性， 并可提高角膜对药物的生物利用度。例如碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺，可以降低眼内压， 用于治疗青光眼。但其水溶性极差， 生物利用度低。用H P - β - C D 包合，可以促进药物透过角膜，提高生物利用度。又如用H P - β - C D 可降低双氯芬酸的溶血活性，提高药物对角膜的渗透性。 5.3.4 用于其他粘膜给药方式 用HP-β-CD包合的药物也适用于舌下给药或气管滴注。大鼠气管滴注药物的C D 包合物时，比口服、直肠给药和鼻腔给药吸收快。生物利用度的顺序为：药物- β -CD(65.9 ± 12.8%)<药物-DM- β -CD(73.9± 13.2)<药物-HP- β -CD(79.8+12%)。 5.4 HP- β -CD 用于透皮吸收 给药亲水性的环糊精( 如H P - β - C D ) 透皮吸收相当困难，但是闭合的敷裹或与吸收增强剂合用，对H P -β - C D 的透皮吸收有一定效果。CD 渗入皮肤大小的顺序为：β - C D < D M - β -CD < HP- β - C D。在亲水性软膏中H P - β -CD 可以提高药物在水中的溶解度， 促进药物释放。例如HP- β - C D 可以促进消炎药联苯乙酸( B P A A ) 及其前体药物联苯乙酸乙酯( E B A ) 从亲水软膏释放，使之向角质层的转运量和吸收量增加， 药理效果增强。由于疏水性吸收促进剂与脂溶性基质亲和力强，它在亲水软膏及水溶性基质中分散性差，H P - β - C D 可以使其溶解性提高，充分发挥其吸收促进作用，例如 [1-(2-癸硫基)乙基]吡咯烷-2- 酮(HPE-101)与HP- β -CD 共同用作吸收促进剂，可制备酮洛芬软膏 。有专利报道H P - β - C D 可以促进异喹啉酯的局部吸收。 5.5 用作亲脂性靶向药物的载体 HP- β - C D 可以使亲脂性药物定向地到达脑及脂质丰富的器官，增加药物在靶器官中的浓度。手术前静脉注射氟桂利嗪H P - β - C D 包合物，在切除的脑瘤组织中，药物浓度是血浆药物浓度的1 0 倍。 5.6 HP- β -CD 用作蛋白质的保护剂和稳定剂 生物样品水中普遍不稳定，或者易形成多聚体或二聚体， 或易被容器壁非专一性吸附， 导致生物活性降低，H P - β - C D 可以克服这些问题。例如室温下羊生长激素在p H 7 . 6 的缓冲液中不能溶解，但是在4 0 % 的H P - β - C D 溶液中可以溶解2 . 5 m g / m l 。白介素-2 的冻干粉末用0.5% HP- β -CD( 含柠檬酸盐缓冲溶液和蔗糖) 溶解时，可以得到澄清的溶液，生理活性不变。牛胰岛素能迅速溶于p H 7 . 4 的缓冲溶液或H P - β - C D 溶液。浓度均为1 m g / m l 时，前者在室温下放2 周后出现沉淀，后者仍然澄清。另外H P - β -C D 还可以减少贮存、冻干、加热、氧化剂或脱水剂存在时引起的酶活性降低。 |
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