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心室重构是心力衰竭基本发病机制，不但与心肌实质细胞结构和功能改变有关，还取决于心肌间质重构。心肌成纤维细胞（cardiac fibroblasts CFs）是心肌纤维化的主要效应细胞，其异常增殖和胶原合成积聚过多是心肌纤维化的主要病理基础[5]，与心肌间质重构、心力衰竭关系密切。炎性细胞因子TNFα通过诱导CFs增殖参与心肌纤维化的发生，同时，有证据表明不同病因心力衰竭患者心肌组织NF-κB激活，其活化与心衰心肌炎症反应和纤维化有关。但是，目前关于NF-κB在TNFα诱导细胞外基质重构过程中的调控作用研究较少。 肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）是一种多功能前炎性细胞因子，能够诱导细胞外间质重构参与心力衰竭发病[8]。本研究结果表明，TNF-α能够诱导心肌纤维化，通过调节细胞外基质数量改变在心肌重构病理过程中发挥作用。表现在体外培养的CFs经50ng/mlTNF-α孵育24h后，细胞增殖，胶原蛋白合成和分泌，胶原蛋白总量明显增加，由于CFs过度增殖和胶原合成沉积是心肌纤维化重要病理，因此上述检测结果提示TNF-α能够直接作用于CFs作为一种致纤维化因子参与心肌纤维化的调控过程。 核转录因子-κB(nuclear factor κB，NF-κB)属Rel核转录调节蛋白家族，由NF-κB/Rel蛋白家族的两个亚基组成异源二聚体蛋白质（多为P50/P65），与免疫应答、炎症反应和细胞凋亡具有密切联系。TNF-α是心肌重塑重要炎症递质，其基因启动子区含有NF-κB结合位点，因此TNF-α可能通过诱导NF-κB表达介导炎症反应。前期研究采用Western blot检测TNF-α对NF-κB蛋白表达影响，结果发现TNF-α呈时间剂量和剂量依赖性促进CFsNF-κB蛋白表达，以24h刺激最为显著，故本实验采用50ng/mlTNF-α刺激CFs24h后进行相关检测。FQ-PCR检测结果显示，正常新生乳鼠CFsNF-κBmRNA表达量较低，经TNF-α孵育后，一方面CFs增殖，胶原合成显著增加，另一方面，NF-κBmRNA表达水平同时明显上调，与空白组相比差异显著，提示NF-κB及其介导信号转导途径在TNF-α的刺激下激活，可能通过介导炎症反应参与TNF-α诱导心肌纤维化和ECM的重塑过程。 关于NF-κB活化机制，已有研究表明NF-κB在静息状态时，通过Rel同源域(Rel homology domain，RHD)作用与抑制因子蛋白IκB结合以无活性三聚体形式存在于细胞浆中。炎症反应过程中，包括TNF-α在内细胞因子和激酶能刺激信号转化为炎症信号通过细胞膜传入细胞内，激活IκB激酶(IKK)复合物，使IκB磷酸化而被降解，NF-κB得以激活，转入核内，调控包括TNF-α在内细胞因子、多种基因转录[10,12]。由此提示，本实验采用外源性TNF-α刺激CFs，可能通过多种不同信号传导激活NF-κB通路，后者又进一步刺激CFs分泌TNF-α等细胞因子合成和分泌，参与炎症反应；同时通过正反馈作用，进一步激活NF-κB，引起级联反应，促进和扩大炎症反应，诱发心肌间质重塑，并加重炎症损伤。 另一方面，NF-κB作为一种多效性转录因子，可以加速细胞增殖生长。心肌肥厚是心肌细胞及其间质成分对许多刺激因子的一种应答反应，多项研究表明，NF-κB通路本身不但是重要的信号转导通路，且与其它多种信号转导通路之间存在复杂的交汇作用，在心肌肥大的发生发展中发挥关键作用。NF-κB可能通过不同信号途径激活Gq，增高胞内游离[Ca2+]浓度，进而激活蛋白激酶C(PKC)家族，促进各种蛋白激酶的聚集，包括丝裂素活化蛋白激酶(MAP-1Ks)、Ca/CaM依赖蛋白激酶、Akt/PKB及Janns激酶，使大量转录因子磷酸化，增强其转录活性及与DNA结合活性，促进蛋白合成增加，引起心肌肥厚。 TNF-α诱导NF-κB通路激活，一方面通过促进TNF-α等炎症细胞因子的转录与表达，扩大炎症反应；另一方面，NF-κB的激活可以刺激心肌细胞生长，进一步介导细胞肥大、增殖等心肌重构病理。可见，NF-κB活化不但参与了TNF-α诱导CFs炎症反应过程，还和细胞间质重塑密切相关，提示TNF-α可能通过诱发炎症反应介导细胞间质重塑。因此，NF-κB可能是TNF-α诱发CFs炎症反应和心肌重塑的重要调控因素，也是防治心力衰竭心肌重塑治疗的关键因素之一。 血清药理学是目前中药药理学较好的研究手段，本研究采用该方法研究缬沙坦对TNF-α诱导心肌纤维化病理影响，结果提示缬沙坦能显著改善TNF-α诱导心肌纤维化病理，有利于阻止心室重构。表现在各组经24h含药血清孵育后，缬沙坦能够明显抑制TNF-α刺激的CFs增殖和抑制间质胶原的合成代谢，阻止胶原蛋白沉积，与模型组相比具有显著性差异，而20％组并未显出明显的治疗效果。进一步研究显示，缬沙坦在抑制TNF-α刺激的CFs增殖、胶原合成的同时，可以明显下调TNF-α诱导CFsNF-κBmRNA表达，改善心肌纤维化。提示缬沙坦能够降低TNF-α导致的NF-κBmRNA表达增加。同时，综合上述研究结果分析，在缬沙坦3个剂量组中，无论对细胞增殖、胶原分泌，还是对AP-1mRNA表达影响，其中以10％剂量组效果最佳，而20％组并未显出明显的治疗效果，可能因其含药血清浓度过高，对细胞造成一定的损伤，增殖受到明显抑制。 综上所述，TNF-α可能通过激活NF-κB诱发炎症反应，进一步介导细胞外基质重构，表明TNF-α和NF-κB激活在心肌纤维化和细胞外基质重构中可能具有重要意义。同时，缬沙坦能够抑制CFs增殖及胶原合成，具有抗炎症反应及心肌纤维化作用，其机制可能与抑制异常表达的TNF-α及其诱发NF-κB表达有关。总之，调节心肌重塑的调控因子TNF-α及其诱发NF-κB表达，并进一步抑制其活化后介导的炎症反应和心肌纤维化病理，可能是缬沙坦干预心肌重塑，改善心力衰竭的作用机制之一。 |
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