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透皮贴剂
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透皮给药系统的生产技术 前已介绍多层聚合物膜固态贮库透皮给药系统的基本结构，即第四种类型中的a、b等类型，由一些高分子材料如聚乙烯醇、乙烯-蜡酸乙烯共聚物、聚氨酯、聚丙烯酸脂、硅橡胶及一些其它天然和合成的凝胶类等物质构成的骨架膜贮库系统，1993年，Cygnus公司设计的新型的7天一贴的雌二醇系统，一改早期Ciba-Geigy药厂推出的3天半的释放的系统醇液体填充密封系统，而采用第四型的结构，过去，Ciba-Geigy生产的3天半释放的系统中含的挥发性乙醇、控释膜和坚硬的背衬材料，所有这些在当时的技术条件下必须采用“液态填充密封”包装生产。在目前产品设计中第四型结构是很引人注目的技术，近些年来，市售产品中，越来越多采用第四型的固体设计，把药物溶解在压敏胶中，使压敏胶既起贮库作用，又起到粘贴皮肤的作用，这种系统称之为压敏胶膜贮库的透皮吸收系统（adhesive transdermal drug delivery,a-TDD）。它是第四型结构中很重要的一类。很多市售的医用级硅酮压敏胶、丙烯酸酯压敏胶及聚异丁烯压敏胶，都很适宜作为这一系统的材料，市售的产品如日本山之药厂生产的硝酸异山梨醇酯透皮贴剂是国外早期就开发应用的a-TDD系统；Toddywala RD报道（1991）的三种激素药物的硅橡胶压敏胶透皮给药系统也是这类系统。这些系统的生产工艺，几乎都离不开涂布工艺，本章以聚合物或压敏胶为贮库模型分别介绍其生产工艺。这种工艺基本来源于绊创膏的生产和涂布工艺，其工艺流程如下： 一、 基质溶液（matrix solution）的制备 贮库有多层的或单层的，用作多层的系统的贮库材料最好由相同的基本成分组成，其中可能包括聚合物、软化物、增粘剂、填料。而药物一般是分别加入各层的贮库基质溶液，因为多层系统的多个层中的药物浓度和饱和度是不同的，其不同之处在于从表层和主体贮库层药物的含量是增加的。 设备：混料机，贮料罐及管道输送系统。 基质聚合物的预处理：每种基质液都有本身特殊的处方组成，这与多层贮库系统的设计方案有关。按照设计的处方，基质液由不同数量的聚合物原料液、增粘树脂、软化剂、防老剂、填充剂等组成。活性成分通常以溶液或晶体或如同硝酸甘油吸附在惰性的固体上的形式加入基质液中。基质液或混悬液的批量大小，视所需涂布的厚度、固体材料的含量以及生产中用于涂布的胶层的面积而定。 按照目前应用最广，具有代表性的橡胶系，丙烯酸系和硅系压敏胶的不同，如果原材料为固体，则选用双S型搅拌桨混合机，放入已切割或磨碎的聚合物薄片，加入有机溶媒遮盖，使其在混合前胶化，然后揉合，直到获得一均匀、无色、洁净的聚合物溶液，再将该溶液经一滤器抽入贮罐，所有这些过程必须在有效的工艺规程的控制下进行，以保证聚合物分子的完整性。 基质液的终产品在进入下一生产工序之前，应检查其活性成分的含量、固体含量及粘性。要制备多层系统就需要多种不同的基质液，每一种基质液应使用单独的容器来贮藏。同样，混料机、管道系统仅仅适用于单一原辅料或原料液。一种原料液最好使用两个贮罐，当一个贮罐的原料液经化验室化验后进入生产，另一贮罐则处于贮备待检状态。要制二层系统（贮库层、表面控释层）时，就需要两种不同的基质液。 （二）涂布工艺 涂布工序是在特殊设计的涂布机中完成的，涂布机基本上由三个单元组成：涂布装置、干燥隧道和成层设备，此外，还辅助有卷绕机等辅助单元。 基底材料送入涂布车间前，先用压缩空气除灰尘，有的产品要涂一层背单面底胶以增加胶液在基材上的粘基力，如果是卷筒型压敏胶产品，则在压敏胶面的基材另一面上涂布防粘剂。在涂布过程中，硅纸或类似有防粘剂处理的基材，被均匀的涂布上基质液或混悬液，在加热段，有机溶媒蒸发并用强力的引风机除去。在多层涂布时，一般以接触皮肤那层开始，随后的多层依次涂布在它上面。 涂布装置由精确运行的反向滚筒构成，滚筒表面抛光，两个滚筒的直径不同，其中较大的主要滚筒包绕着粘性的基材，较小的滚筒上装有刮刀，两个滚筒形成一个贮槽，槽底部具有一个可精确调节到0.01mm的开口，槽内盛基质溶液。主滚筒联轴与电机的传动同步，反向滚筒以同向但不同速的方式进行旋转，通过槽下方开口处把定量的基质溶液涂布在基底层上，基质液由于具有粘性，不会形成液滴，这样就可以得到一个均匀的薄层。如果涂布上从接触皮肤的那一层开始的话，其基底层就起到覆盖层作用，此时必须采用不粘性的硅纸或类似材料。 在实践中，对于具有基底层为300g/m2的多层系统而言，其涂布误差应保持±5 g/m2.一般生产中每个涂层的重量从20 g/m2到200 g/m2不等，制备不同的涂层，都必须重新调整涂布的槽液出口。在涂布时因有机溶剂蒸发，甚至有些药物具有挥发性，因此涂布基质液应适当封闭，涂布后的胶带在密闭环境下进入干燥单元。 骨架型的多层膜系统的生产过程不存在涂布基质溶液的生产过程，一般是预先制好多层胶带（其包含周边的压敏胶及防粘层），把药物骨架用适当材料（如PAV、甘油、水或硅橡胶）预先制成，当背衬层放卷进入生产线，切割机将骨架切割后放在多层胶带的适当位置，另一层覆盖层放卷，复合上成型。 （三）干燥工艺 多个基质层经涂布后，要除去基质溶液中的有机溶剂，让已涂布基质的硅纸或基材通过干燥通道，经历一定长度的干燥隧道，就可能得到干燥。 实际应用的有多种不同的干燥隧道，最常见的是一种高效空气喷口干燥系统其工作原理如下：经空调机净化的空气通过空气喷口吹到刚制备的涂布均匀的基质表面，夹带有机溶媒污染环境，出口的空气用燃烧的方式净化。 要使基质层的最理想的干燥效果，使其粘性适合并含量准确，干燥隧道应分成几段以便能方便控制温度，干燥隧道应采用拱形结构，避免转运时涂布与机架接触。已被涂布的基材通过调整皮带轮使其拉紧，在此情况下转动通过干燥隧道。为了符合GMP的要求，隧道内部完全用不锈钢构成并易于一片片拆下清洗。 在干燥隧道的每一部分，最好用自动控制和记录装置系统进行监视。应记录的参数有： 温度、气流速度，有机溶剂在空气中的百分比，转轮的速率，基材的张力。 干燥过程中，室内空气的有机溶剂的含量不得超过爆炸极值的50%，且干燥隧道的温度要根据药物稳定性而定，如硝酸甘油贴剂一定不能超过54℃，因其受热易挥发。 （四）收卷工艺 基材先在一对辊筒间放卷，经涂布和干燥隧道到达位于干燥隧道末端的卷绕架，然后被卷紧。因为基质是粘性的，所以必须特别小心收卷以避免对基质的损害。 有两种卷绕、涂布好基质的胶带的方法： （1）直接卷绕法：在基材的两个表面局长须具有不同剥离力的防粘性，以防止基材反面粘上胶粘性物质。 （2）间接卷绕法：在干燥的基材上覆盖一居间防护性箔片，再进行卷绕。这种方法成本高，但防粘效果更为可靠。 （五）层合工艺 如果生产的固体层状给药系统是整体的，工艺就比较简单，如果是多层的结构，则就必须有层合工艺，此时涂布工艺开始于接触皮肤的表层，一般是涂布到防止药物被渗透的铝箔片上。表层上覆盖一层防粘片，这层片在层合的开始时即被除去，此时第二层被层合到除去防粘层的第一层的表面，如此继续直至形成所需的多层。最后经两个滚筒反向挤压（其中一个滚筒包有橡皮，另一滚筒为表面抛光的钢质滚筒。）此时要调整线压力，如挤压压力太大就易破坏，反之如压力太小，层间将产生很弱的粘合力，这两种情况都应避免。 层合时，要使涂布机所有单元的转动速率同步，以免基底层的张力不一，最后完成收卷工序。 （六）切割工艺 多层膜结构的透皮给药系统的重量随其厚度的增加而增加，如重量过大，圆筒形保存时重力可能将其损坏，故应切割成小圆筒保管。 （七）分剂量和包装 透皮治疗贴剂是从小卷筒上冲下来或切割下来，这一生产工序中，要用到特殊工艺的冲割机，使冲割小片能保证精确的传递速度。有两种分剂量的方法：（1）直接在胶带上冲出一定大小；（2）分别将胶带及防粘层冲出一定大小。然后将两者覆盖。再将单个小片密封在内包装袋中，最后用中盒包装。 （八）多层膜系统生产的GMP要求 根据国家医用压敏贴膏生产的GMP要求[19]，透皮吸收的治疗贴膏的生产一般的GMP要求等同于片剂等胃肠道用药生产的一般要求外，依据贴膏制剂生产特殊性，在以下几方面有其特殊要求： （1）备有安全和应急措施，废气必须处理，溶剂废气排入大气将影响人身体健康，并设有安全出入口及火灾报警消防设施。 （2）胶液设备大都采用快喷流自动清洗装置，不用清洗剂而能快速清洗，不论多粘的胶液，不留沉积物，设备盖不必打开，避免灰尘污染。 （3）涂布设备一般都隔离罩，减少粉尘侵袭。 （4）胶液应低温特殊保管，避免污染。 二、液态填装密封袋（from-fill-seal pouch）生产工艺 透皮贴剂中的药物或成分易挥发或处方组成物为流体时，一般要制成单剂量的液态填装密封袋，这种袋必须有一定牢固性，以免内容外泄，但又需具有足够的柔软性，这种包装的特点是：袋外面可以写上标签，只含有单剂量，使用方便，并可避免外界环境的影响而变质。可用多种不同材料来制备（已报道的有纸、尼龙、聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、铝箔、莎纶和聚酯等等）。选择什么材料取决以下各点：（1）包装内容物有水含量；（2）期望的半衰期及贮藏条件；（3）内容物的物理状态；（4）运输难易；（5）水、气对包装的穿透性；（6）产品对包装材料的增塑剂和稳定剂的提取作用；（7）包装对产品的吸附；（8）包装的避光性能。上述材料可以复合应用以克服缺点和用其优点。几种材料的复合应用有多种方法，但不一定复合后形成的膜都具有各材料的原有性质，复合后仍须进行膜的物理性质的检验，膜复合的主要方法是在基材的双面分别涂保护剂（包括印字），粘合剂，保护剂的作用是嵌补箔材表面上细小的孔隙及针孔，使箔面光亮、平整，两基材薄片通过两个反向的辊鸭轮间的缝隙由粘合剂作用粘合而成，复合膜也有用高温压合的（即两辊轮中有一个是热的）。 密封袋的制法有多种，一般是先将三边密封袋的袋口，用一抽空鸭嘴器打开，将药物组成物填充入内，再用电热片封口。最后的包装要通过下列方法检查其密封性及泄漏性： （1）将成品浸于脱气水中，在部分抽空条件下视其有无空气泡漏出。 (2) 在部分抽空的条件下，将成品浸于染料水溶液中，解除真空时，由于成品内部处于部分真空，而外部为大气压条件下，可检视到包装内有无色素渗透。 （3）在袋密封之前，将氦气注入，用质谱检测器测定氦的泄漏情况。 （4）在封口之前，将产品置于水之中，用PAC GUARD 4000检测器测CO2的泄漏。 （5）用气相色谱或红线检测器检测CO2和蒸气的渗透速度。 （6）用气相色谱或库仓检测器定氧气的泄漏情况。 三、透皮胶带的强度、粘性、形成原理[15] 透皮吸收贴剂在使用过程中存在下述四种互相制约的作用力. A-粘附力（adhesive strength）：胶粘剂与被粘物之间的结合力。贴剂与皮肤充分接触后产生的抵抗力则称粘着力。 K-粘基力（keying strength）:胶粘剂，粘剂涂层与基材之间的结合力。 C-内聚力（cohesive strength）:胶粘剂本身分子间的结合力。 T-快粘力（tacking strength）:指初始粘性，在轻微压力接触情况下产生的剥离抵抗力。 作为一种能符合使用要求的贴剂，这四种力之间的大小关系应为：K>C>A>T 如果这4种力配合不协调，就可能出现下列问题，如不能粘贴在皮肤上，容易脱落，或在粘贴处周围压敏胶溢出，揭去贴剂后，贴敷处会有粘书生残留物等出现，因此，在生产前，适当配合增粘剂的用量以调整，改变压敏胶的玻璃化温度；或在基材涂布基质之前，先涂一层底胶，以加强基材与粘性剂之间结合力等等，以保证上述物理作用力保持在特定的范围内并保证成品的强度和完整性 |
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