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小儿癫痫持续状态
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小儿癫痫持续状态 一、概述 （一）、癫痫持续状态的定义：传统的概念是：凡一次癫痫发作（主要指全身性强直-阵挛性发作--GTCS）持续30分钟以上，或频繁发作连续30分钟以上，发作间歇期意识不能恢复者，均称为癫痫持续状态（status epilepicus SE）[1]。而Lowenstein及其他学者[2]认为从理论上讲，SE是指持续性全身惊厥性癫痫发作时，患者缺乏自行终止这种状态的内在能力；而在临床实际中，SE是指成人患者和5岁以上的儿童患者，发生持续性全身惊厥性癫痫发作，持续5分钟或5分钟以上，或两次或更多次的发作，发作间期意识未完全恢复，超过5分钟或5分钟以上者。为什么要提出这样一个与传统定义相差很大的概念呢？许多学者认为将SE定在5分钟内，不仅符合绝大多数成人GTCS的发作实况，而且如果惊厥持续5-10分钟以上则有50%以上可能持续30分钟以上[1，3]，更有学者认为惊厥持续5分钟以上有可能发生神经元的损伤，尤其是GTCS患者发作持续时间超过5分钟，就应该用抗癫痫药物紧急处理。新的SE定义一方面强调了长时间的癫痫发作将伴随着并发症增加的危险性，另一方面对于临床治疗这是一个更加切实可行的定义。 （二）、连续性癫痫发作（serial seizures）：是指有些发作频繁不止，但发作间期意识恢复，生命体征正常者，称为连续性癫痫发作（serial seizures）[1]。 （三）、癫痫性电持续状态[1]（electrcal status epilepticus）：是指无临床发作而只有脑电图持续性或周期性发作性放电（棘-慢波发放）30分钟以上者，这种现象称之为电临床分离现象，故又称脑电持续状态（electroencephalographic status epilepticus）或癫痫性电持续状态（electrcal status epilepticus）。 癫痫持续状态是儿科常见的危重急症，尤其是惊厥性癫痫持续状态，若处理不当或不及时，会有生命危险，存活者可因惊厥性脑损伤而遗留严重的神经系统后遗症。因此，必须充分重视，及时诊断和抢救。 （四）、患病率： 癫痫持续状态占癫痫病人的2.6%~6%，小儿癫痫持续状态多发生在1岁以内，60%发生在5岁以内。 （五）、病因 导致癫痫持续状态的病因有以下几类： 1．高热惊厥 占21%~29%。高热惊厥可发生惊厥持续状况，其严重性与癫痫持续状态相同。据报道，在不明原因的小儿癫痫持续状态中，1/2与高热惊厥有关。 2．癫痫 占16%~39%。 小儿癫痫易出现癫痫持续状态。有些患儿首次癫痫发作即呈癫痫持续状态，这种患儿多伴有脑的器质性病变，因而对他们要特别注意寻找原发病。另有一部分患儿因突然停用或减少抗癫痫药后可诱发严重的癫痫持续状态。 3．慢性中枢神经系统疾病 占14%~23%。 患儿原有中枢神经系统受损的历史，如先天畸形、产伤、脑病、变性疾病，尤其是脑瘫伴智力低下者等更多见。 4．急性症状癫痫持续状态 占23%~40%。 包括中枢神经系统感染，颅脑外伤，缺氧缺血性脑损伤，脑血管意外，颅内肿瘤，中毒，电解质紊乱，撤药综合征等。 儿童癫痫持续状态的病因常常是年龄依赖性的，急性症状性癫痫持续状态多发生在生后1岁内，占50%；6月以下因婴儿，癫痫持续状态多由脑的器质性病变和代谢紊乱引起；在1~3岁小儿，高热惊厥是主要原因；儿童期则慢性中枢神经系统疾病和原发性癫痫为主要病因。 （六）、病理生理和发病机制 ：Shorvon[4]将SE分为两期，即代偿期和失代偿期。在惊厥初始的代偿期，机体企图维持内环境稳定，由于惊厥活动，脑代谢率显著增高，要满足这种应激急状态下脑代谢的需要，必然会导致心率加快，心搏出量增加，血压升高，以增加脑的血流灌注，避免脑组织由于受缺氧或代谢的障碍的影响而引起的脑损伤。但是在惊厥30分钟后，机体已不能维持内环境的稳定，如果得不到必要的支持，将进入失代偿期。这时由于大量增高的脑代谢需求不能完全得到满足，导致缺氧和脑及全身代谢模式的改变，持续自主神经的改变和心功能进行性的下降，从而导致内环境稳定的破坏，临床表现为呼吸性和/或代谢性酸中毒、电解质紊乱、超高热、骨骼肌溶解等。 经过上述这些病理过程后脑损伤是通过哪些途径而触发的呢？目前认为有以下几方面的机制：首先，全身性和颅内的生理改变均可导致神经元的损伤，这种损伤可能是有与神经元痫性活动本质相关的过程调控；其次，γ-氨基丁酸浓度的降低或受体减少是引起神经元损伤第二个重要的因素；第三，目前认为在GCSE时引起神经元损伤的最重要原因为兴奋性神经元活动过度。谷氨酸是最常见的兴奋性神经递质，对N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体有高度的特异性，可调控神经元的损伤，而NMDA受体通道的激活可以通过一下机制调控神经元损伤：1.导致细胞除极时间延长，使更多的NMDA受体通道开放，并激活其他类型的电压依赖性受体通道，从而导致SE；2.导致细胞内钙离子的聚积，激活许多细胞内的病理过程；3.细胞内钙离子的聚积还可通过渗透压或其他一些机制调控急性神经元损伤；4.细胞内钙离子也可通过激活立早基因等途径激活一些级联放大反应，从而导致细胞调亡[5]。通常代谢最活跃的脑组织最先发生上述这种神经元的损伤，其损伤的顺序依次为海马、小脑蒲金野细胞、丘脑、纹状体和大脑皮质。 那么发生惊厥性脑损伤的脑组织会发生什么样的病理学改变呢？目前研究发现有以下几个方面的改变：1.神经元的丢失，2.反应性的胶质细胞增生，3.海马齿状回颗粒细胞树突丝状芽生。 虽然婴幼儿脑发育不成熟，惊厥阈值低，SE的发生率较明显成人为高，其原因可能是由于惊厥的敏感性增高和适当的抑制反应降低共同作用的结果[6]。然而，长期的临床观察却发现，小儿SE的病死率和致残率却始终比成人低，除去各种影响因素，由SE本身导致的病死率小儿为3%，成人高达10%。而导致这种年龄差异的原因虽然还不很清楚，但目前的研究认为有一下两方面的原因：（1）引起SE的常见病因不同；（2）未成熟脑内存在一个主动的神经元保护机制，因而使它对惊厥性脑损伤具有更强的承受能力和自我保护能力，Sperber和蒋氏的研究均证实了这一推断[7-8]。 （七）、SE的危险因素及并发症 对GCSE而言，其危险因素可分为外源性和内源性因素。外源性因素包括病因学因素、痫性发作持续时间、痫性发作形式。内源性因素包括年龄、性别、种族和遗传等。其中癫痫病史是最大的独立危险因素，抗癫痫药物水平降低是潜在的可以纠正的危险因素，其后依次为小年龄，遗传素质和获得性脑损伤。GCSE最常见于儿童，其中40%发生在两岁的婴幼儿，而发热和感染是这部分儿童最常见的危险因素，在大年龄的儿童，低抗癫痫药物水平和癫痫病史是最常见的危险因素；较低的抗癫痫药物水平、中枢神经系统损伤（尤其是中风）则是成人最常见的危险因素[9-10]。 GCSE最重要的系统并发症是发热、酸中毒、心率失常和呼吸抑制，而心血管病变常是引起死亡的最直接的原因。存活者可有严重的神经系统后遗症，如脑萎缩、难以控制的癫痫、智力低下、脑瘫等。 非惊厥性癫痫持续状态一般不会引起多系统的功能紊乱，但在持续放电时，兴奋性氨基酸的过度释放可由NMDA受体介导，对神经元产生不同程度的损伤。若反复发作可造成神经元的不可逆性损伤，从而引起认知障碍、智力减退、行为异常等神经系统后遗症。 二、癫痫持续状态的分类 临床一般将癫痫持续状态分为惊厥性癫痫持续状态和非惊厥性癫痫持续状态两大类。分类： （一）、全身性惊厥持续状态（generalized convulsions status epilepticus,GCSE）的定义是：反复的全身性惊厥发作，在两次发作之间意识障碍不恢复；或者是长时间的全身性惊厥发作。因此原发或继发的全身强直阵挛发作伴有两次发作之间意识不能恢复，都属于GCSE的范围，GCSE是目前为止最常见的一种SE类型。通常根据发作的类型，分为以下几种： 1.全身强直-阵挛持续状态（generalized tonic-clonic status epilepticus）表现为连续反复的强直-阵挛性发作，间歇期意识不能恢复。除伴有严重的植物神经症状外，还常伴有瞳孔散大、对光反射消失、角膜反射消失，可出现病理反射。并可产生体温调节、心血管及代谢等多系统的功能紊乱，严重时可致死，死因常为呼吸循环衰竭、脑水肿或高热等。脑电图可显示反复性痫性放电或节律性棘慢波发放。 2.强直性持续状态（tonic status epilepticus） 比较罕见，临床表现为长时间内频繁的全身强直发作，可持续小时至数日，多伴有脑损伤和智能缺陷，该种类型的发作也通过静脉注射苯二氮卓类药物所促发。脑电图常为10~20HZ的棘波节律性发放或弥漫性棘慢波、慢波活动。 3.肌阵挛持续状态（myoclonic status epilepticus） 表现为短暂的全身性肌肉收缩，反复持续发生或持续足够长的时间，意识清楚或呈朦胧状态，但一般无意识丧失。它又可分为单纯性肌阵挛持续状态和症状性肌阵挛持续状态。 4.部分性惊厥持续状态（partial convulsive status epilepticus） 也称为持续性部分性癫痫（epilepsia partialis continua）。表现为某一组肌群的持续阵挛或肌阵挛性抽动，常见部位为一侧口角、眼、面部、拇指、姆趾、手、脚或前臂、下肢等，持续数小时、数天甚至数月。发作可始终局限在某一部位，意识清楚；也可沿运动皮层的投射分布扩散，乃至泛化为继发性全身性发作，即Jackson癫痫持续状态。 5.一侧性癫痫持续状态（unilateral status epilepticus） 这一类型癫痫持续状态主要见于小儿。在一侧性癫痫持续状态时，发作可由局部开始，然后扩展到整个半身，此时脑电图常有颞部、中央区或顶部的局部棘慢波灶或一侧限局性慢波。一侧性癫痫持续状态在发作间歇期常有神经系统异常体征，如惊厥侧有偏瘫和病理反射。偏瘫轻重不一，多为发作后一过性偏瘫，但在大脑有器质性病变时，可出现永久性偏瘫。 6.新生儿惊厥持续状态（neonatal convulsion status），新生儿期常见有惊厥持续状态，其临床和脑电图变化均有其特殊性，预后较差，死亡率较高、存活者后遗症较多。新生儿和小婴儿发生SE时往往只表现为半侧性抽动，而且常常左右交替出现，这种一侧性或交替性的发作不一定有定位意义，尤其是新生儿惊厥持续状态的临床表现多不典型，常呈“轻微”抽动、呼吸暂停，肢体强直等奇异动作，发作形式多变。而脑电图也呈现单个棘波发放、多棘波发放、周期性异常（阵发性、高幅、不同步的各种波形周期性暴发），暴发-抑制波形者多预后不良，常提示有严重或弥漫性脑病变。 Treiman[11]等根据临床表现的轻重又将GCSE分为一下两种： 1.明显的全身性SE（Overt generalized status epliepticus）：表现为显而易见的全身性惊厥，如典型的全身强直-阵挛性发作（GTCS）。 2.轻微发作的SE（Sublte status epliepticus）：表现为昏迷与发作性EEG放电，伴有或不伴有轻微的运动性发作，如表现为面、手、足的节律性的小幅度颤搐（Twitching movement）或眼球震颤（Eystagmoid jerking），强直性眼球偏斜等。 而Shorvon[4]根据惊厥持续时间将SE分为： 1.早期SE—指SE发作最初30分钟内； 2.难治性SE—指对SE开始治疗以后惊厥仍持续60-90分钟； 3.固定SE—介于早期SE和难治性SE之间的SE。 （二）、非惊厥性癫痫持续状态（nonconvulsive status epilepticus）：以意识障碍和（或）精神行为异常为主要表现。多见于已诊断的癫痫患者，但也可为癫痫的首发症状。根据临床及脑电图表现又可分为：1.复杂部分性癫痫持续状态（complex partial status epilepticus，CPSE）；2.失神癫痫持续状态（absense status epilepticus）两大类。非惊厥性癫痫持续状态所表现出来的意识障碍，根据程度的轻重，Roger将其分为四级：1）轻度摸糊，约占20%。表现为单纯的思想缓慢，淡漠，通常需经认知测试才能确知。2）显著模糊，最常见，约占65%。回答问题需较长的潜伏期，反应及其简单，对时间和空间定向力明显障碍，有熟悉感等错觉，智能有损害，包括理解、思维、记忆、注意、认知及操作均受影响。可伴有自动症，如来回走动等。脑电图常表现为典型的3HZ棘慢波。3） 嗜睡，约占7%。病人不动、闭目、罕见精神及运动反应。强烈性刺激可唤醒，仅能用手势或单音节回答问题。自己不能进食，常有尿失禁，强令走路时摇晃不稳。4）昏睡，约占8%。类似木僵状态，病人呆滞，所有活动均停止，仅对强烈疼痛刺激有反应，不能进食，大小便失禁。 1.复杂部分性癫痫持续状态（complex partial status epilepticus，CPSE） 也称精神运动性持续状态。发作常起源于内侧颞叶，少数为颞叶外起源。成人及小儿均可见到，可发生在以前有癫痫或没有癫痫的患儿。临床表现为不同程度的意识障碍，可有凝视、语言中止、长时间的自动症（吮唇、奔跑、揉衣服等）和各种精神症状。根据临床和脑电图的研究证实：CPSE实际上存在两种发作形式---既有不间断持续发作型，又有周期发作型。其症状呈持续性或波动性，可持续数小时、数日、甚至数月。常有面部阵挛或抽动，亦可进展为全身性惊厥发作。脑电图对诊断有意义，可见限局性慢波，阵发性棘慢波或高幅慢波，其后可有低电压活动，异常电活动常见于颞区、额区或枕区。 2.失神癫痫持续状态（absense status epilepticus） 此类型多见于10岁以内原有癫痫的患儿。发作时呈不同程度的持续性意识障碍，但很少有意识完全丧失，多为朦胧状态（显著模糊或嗜睡状态）。轻度意识障碍时只有思维和反应变慢，不易被发觉。当有严重意识混浊时则缄默不语、少动、定向力丧失，感觉、思维、记忆、认知等均有障碍，可有各种自动症表现，发作后自己不能回忆。发作时间长短不一，数小时、数日、数月不等，半数可在12小时内缓解，有时可进展为全身惊厥性发作。也可在一次全身强直-阵挛发作后转为失神状态。发作时脑电图呈持续性双侧同步对称的3HZ棘慢波（典型神经）或持续弥漫性高波幅1~4HZ不规则棘慢波、多棘慢波或慢波（不典型失神）。失神持续状态的预后与病因及相关的癫痫综合征有关。特发性癫痫（儿童失神癫痫、少年失神癫痫、少年肌阵挛癫痫等）患儿多预后良好；Lennox-Gastaut综合征常有不典型失神持续状态，失神的同时伴有频繁的肌阵挛、失张力或强直发作，预后差，发作难以控制，易复发。少数病人可出现明显的脑电图持续性棘慢波，而临床上无明显的行为和意识障碍，这种“临床下”发作也称为脑电持续状态。这种在非睡眠状态下的脑电图持续广泛性棘慢波发放，对认知或意识均有不同程度的影响。 三、诊断和鉴别诊断 惊厥性癫痫持续状态的诊断一般不困难，根据临床发作特点多可做出诊断及分型。惊厥性癫痫持续状态应注意与以下情况鉴别：1.昏迷病人反复出现去大脑强直或去皮层强直，应与全身强直或强直-阵挛性持续状态相鉴别。前者多由于双侧大脑皮质严重弥漫性损伤或上位脑干受损所致。病史、神经系统体征及脑电图对鉴别诊断有帮助。2.急性肌张力不全，多为某些药物的不良反应，尤其是吩噻嗪类药物，可通过仔细询问服药史加以鉴别。3.应用大剂量抗惊厥药物后，当病人昏睡不醒时，应区别是处于发作状态、发作后状态，还是药物引起的睡眠状态，以决定进一步的处理。此时脑电图检查有助于鉴别诊断：发作状态时脑电图为持续或大量痫样放电，发作后状态则多为电压抑制或弥漫性大慢波，药物引起的睡眠状态脑电图出现生理性睡眠图形如纺锤波等，并可见大量药物诱导性快波。 非惊厥性癫痫持续状态有时临床诊断比较困难，脑电图检查对明确诊断是必不可少的。当癫痫病人出现长时间不可解释的意识障碍或行为异常时，应注意非惊厥性癫痫持续状态的可能，此时脑电图显示广泛或局限性的持续性的痫样放电。非惊厥性持续状态应与精神或心理障碍性疾病鉴别，如精神分裂症、缄默症、抑郁症、癔病等。此外，应注意药物中毒、急性脑病等情况。详细的病史、神经系统检查及脑电图检查可帮助鉴别。 四、癫痫持续状态的处理 癫痫持续状态可造成严重脑损伤，惊厥持续时间越长，产生不可逆性脑损伤的可能性越大，发作控制越困难，严重时危及生命，故对癫痫持续状态应按急症处理。对惊厥性持续状态必须分秒必争地进行抢救，尽快终止临床发作。SE的治疗包括4个方面：终止发作、防止复发、处理促发因素及治疗并发症。 1.治疗原则 1）立即控制惊厥：不仅要控制行为发作，还要制止电位的发作。一般临床上惊厥持续5分钟以上，就要考虑静脉给药。选择强有力的抗癫痫药物，经静脉注射途径给予。最好在20分钟以内控制发作，因为不断增多的基础和临床研究支持随着癫痫持续状态持续时间的延长，惊厥越难以控制，更多的将明显的运动性发作转为轻微发作或脑电发作形式[12]。最适给药途径为静脉注射。肌肉注射吸收慢而不可靠，故不提倡。2）维持生命功能：病人应在加强监护病房（ICU）内监护呼吸循环功能，纠正各种代谢紊乱。注意保持气道通畅，吸痰、给氧、监测血氧饱和度；静脉输入5%右旋糖酐/0.45%生理盐水；预防和控制并发症；监测血糖、尿素、电解质、血钙、血镁、抗癫痫药血浓度；特别注意纠正脑水肿、酸中毒、高热、低血糖、呼吸循环衰竭等。3）积极寻找病因及诱因：针对病因治疗。4）长期抗癫痫治疗：发作控制后继续观察随访，复查脑电图，综合评估病史、体格检查及实验室资料，确定癫痫类型，给予长期正规的抗癫痫药物治疗。 2.治疗的目的：尽快制止发作，避免发作引起的神经元损害，彻底从持续发作中康复。 3.一般措施: SE的治疗可分为一般治疗和药物治疗。一般治疗包括立即将病人列为急诊处理对象，进行病情评估，纠正发作引起的生理指标紊乱。其开始措施应着重于维持通气、呼吸和循环的稳定。当初始急诊处理完成，病人的通气、呼吸、循环稳定后，应抽血化验血浆中各化学指标和抗癫痫药物浓度。最好选大静脉建立静脉通道，并用生理盐水维持。高热可明显加重神经损害，应尽快退热。另一方面，不必过于积极纠正PH值。 接下来应对病人作全面评估以确定癫痫持续状态的诊断。一旦SE的诊断成立、生理学指标稳定后，应立即开始特殊药物治疗[13]。 4.治疗惊厥性癫痫持续状态的药物 理想的的抗SE药物应有以下特点：1)可静脉给药；2) 脂溶性高、分布半衰期长、消除半衰期短；3）可快速进入脑内，阻止癫痫发作，且在脑内存在时间足够长，因而可防止再次发作；4）不引起难以接受的副反应，尤其是对呼吸和心脏的抑制作用要弱或无。目前临床常用抗SE的药物如下： |
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1）常用一线药物： （1）地西泮（diazepam） 亦称安定。长期以来就是治疗癫痫持续状态的首选药物。本药入脑迅速、止惊快，一般1-2分钟即可生效，80%患儿都能在5分钟内迅速止惊，作用可维持15-30分钟。静脉给药，常用量每次0.3-0.6mg/kg，最大剂量10mg/次，婴幼儿一次不超过2-3mg；静注速度要慢，为1-2mg/min;新生儿0.1-0.2mg/min。本药其分布半衰期短，很快再分布到脂肪组织，使脑浓度下降，可导致惊厥再次发作。必要时15-30分钟可重复上述剂量一次，24小时内可用2-4次。该药缺点是抑制呼吸，对已用过苯巴比妥的病人更慎重。 （2）氯硝西泮（clonazpam） 亦称氯硝安定。氯硝安定抗痫效果较地西泮强5-10倍，对绝大多数患者有效；且半衰期较安定长，维持时间可达2-6小时。一般剂量为0.03-0.06mg/kg.次，个别可达0.05-0.08mg/kg.次；静脉注射或肌肉注射一次剂量为1-4mg，缓慢静推（大于30秒）。该药副作用为嗜睡、肌无力、呼吸抑制较地西泮强等。 （3）劳拉西泮（Lorazepam，atiren） 静脉注射很容易透过血脑屏障，作用迅速，2-3分钟内生效。作用时间比地西泮长，可维持12-48小时。抗痫谱广，国外常用作癫痫持续状态首选药。静脉注射，剂量0.05-0.1mg/kg，一次最大剂量为4mg；静注1-2分钟内推完，10-15分可重复1次。副作用少，偶有呕吐、幻觉等。 （4）咪哒唑仑（Midazolam） 是一种新型的水溶性BZDs，具有传统BZDs不可比拟的优点，水溶性稳定，刺激性小，吸收迅速，代谢快，其代谢产物无活性，因而作用时间短，在中枢神经系统作用的时间较长。它不仅可用于静脉，也可以肌肉注射和口腔粘膜给药。用于治疗SE和RSE先0.2mg/kg静脉注射后，0.1-0.6mg/kg/h维持静脉点滴。 由于BZDs类作用时间短，需同时联用苯妥英钠和苯巴比妥等长效抗癫痫药物以防止SE复发，尤其是前者与BZDs合用可以使94%的SE停止发作。BZDs类与是苯妥英钠的前体--磷苯妥英合用，不仅可以取得同样的治疗效果，而且副作用更小。 （5）苯妥英钠（phenytoin） 文献报道苯妥英钠单药治疗癫痫持续状态控制率为41%-90%。静脉注射负荷量为20mg/kg，溶于0.9%生盐盐水，注射速度1mg/kg.min(<50mg/min)，5-20分钟内生效。12小时后酌情给予维持量3-5mg/kg，可减少复发，疗效可维持数日，其有效率为41-90%，同时还具有不影响意识和呼吸的副作用。该药注射不能太快，否则会引起血压下降、心率减慢，甚至心跳停止，用药时需注意监测心率和血压。苯妥英钠属碱性药物，只能用生理盐水稀释，且不能肌肉注射。 （6）苯巴比妥（phenobarbital） 本药作为抗癫痫持续状态药物已沿用多年，有效而安全。静脉注射负荷量为20mg/kg，注射速度<50mg/min，一次剂量<0.3g。负荷量后10-20分钟起效，虽然血、脑浓度平衡需要1小时以上，但可很快达到有效浓度（15-35ug/ml）。因其半衰期很长，故维持时间也长，可达6-12小时。该药主要缺点是抑制呼吸作用较强，对血压和意识也有影响。单用苯巴比妥治疗SE的有效率为82%，常与地西泮合用，可取得较好的控制SE的效果。 （7）丙戊酸钠（valproate） 丙戊酸钠静脉注射剂可用于治疗2岁以上小儿癫痫持续状态，据文献报道丙戊酸钠对70-85%的SE和RSE有较好的控制效果。首次剂量15mg/kg静脉推注或3-6mg/kg.h，以后按1mg/kg.h速度静脉滴注，总量20-30mg/kg。它具有广谱、耐受性好、无呼吸抑制及降压的副作用，且能直肠给药等优点。 2）二线用药 （1）副醛（paraldehyde） 一线药物无效时选用。每次0.15ml/kg静注（不用塑料管），或0.3mg/kg灌肠。肌注也安全有效，0.1-0.2ml/次，每次小于5ml，深部肌肉注射，注于大腿外侧，30分钟生效。肺病忌用，但临床目前已很少使用。 （2）利多卡因（lidocaine）：一线药物无效时可选用，对某些难治性癫痫持续状态速效而安全，静脉注射，首剂1-2mg/kg(或20mg)，静脉缓注：以后用利多卡因静滴，滴速为6mg/kg.hr(或20-40ug/kg.min)，该药具有作用快，维持时间短，不降低意识水平，不抑制呼吸等优点，但剂量过高时可致心率紊乱，血压下降、体温不升、甚至惊厥发生，因而需要心电监护和密切的临床观察。 （3）磷苯妥英（Fosphenytoin，FPHT）:商品名为Cerebyx，是苯妥英钠的前体，是目前最为理想的急救新药。具有水溶性，可以肌注。吸收完全，达脑峰浓度需37分钟，半衰期为7.5分钟。据报道他与劳拉西泮联合应用是抗癫痫持续状态最好的配伍。 3)难控制癫痫持续状态的用药 如果选用了一线抗癫痫药，并用了充分的剂量，在1小时以后仍没有控制惊厥，就要考虑使用全身麻醉。全麻有心脏抑制、呼吸抑制和药理性麻痹的危险，应在ICU监护下进行，并应持续脑电图和脑功能监测，随时观察麻醉下惊厥控制的情况，在惊厥控制后，至少维持2小时，再缓慢撤药。如果惊厥复发，再重新麻醉。常用药物为： （1）硫喷妥钠（thiopentone，sodium thiopental）：为快速作用的巴比妥类药物，在其他药物无效时试用。静脉注射或肌注，开始缓慢静注，每次剂量4mg/kg，少数可为8mg/kg，最大不超过10mg/kg；静注速度2-8mg/min(或1ml/min)。之后将硫喷妥钠用10%葡萄糖溶液稀释成1%-2%溶液，2mg/min滴注，至发作停止。本药有较强的中枢性呼吸抑制的副作用，事先备好气管插管或呼吸机，随时准备呼吸的抢救。 （2）阿米妥钠（amobarbital）：中效巴比妥类药物，半衰期为21小时。剂量为0.5g加于生理盐水10ml，静注速度为0.05g/min，缓慢静滴，惊厥控制后立即停药。应备有人工呼吸机，同时还需应用脱水药。 5.非惊厥性癫痫持续状态的药物治疗 非惊厥性癫痫持续状态一般不危及生命，但可致不可逆性脑损伤，所以一旦诊断明确，应及时控制发作。复杂部分性癫痫持续状态可静脉用苯妥英钠、苯二氮卓类药物治疗。典型失神癫痫持续状态可静脉用苯二氮卓类药物、丙戊酸钠治疗。不典型失神持续状态药物治疗比较困难，可选用丙戊酸钠和拉莫三嗪，后者虽然效果较好，但起效较慢。 6.具体治疗方案：Shorvon[4]对GCSE的治疗是按阶段进行的：1）SE前期（惊厥时间尚不够传统SE定义），首选地西泮，静脉或直肠给药；次选劳拉西泮和咪哒唑仑，静脉给药，尤其是后者，不仅效果好，而且还可以肌肉注射和口腔粘膜给药。2）SE早期（符合SE后最初30分钟），首选用静脉劳拉西泮或咪哒唑仑；次选咪哒唑仑或劳拉西泮及地西泮；三选静脉用利多卡因。3）固定SE，首选亚麻醉剂量的苯巴比妥或苯妥因钠或磷苯妥因，均需静脉负荷，然后给予维持量；次选丙戊酸钠。4）RSE，需要全麻，且预后极差。首选硫喷妥钠或其他巴比妥类药物；次选非巴比妥类药物-异丙酚或咪哒唑仑（它们也可做为首选）。英国SE工作小组[14]对儿童 GCSE的治疗也提出分四步的治疗措施：第一步为惊厥发作的10分钟内，静脉给予劳拉西泮（0.1mg/kg），如不能建立静脉通道，则肛门用地西泮（0.5mg/kg），也可鼻腔、口腔点滴或肌肉注射咪哒唑仑。如果10分钟以后，惊厥仍不能终止或又有另外一次惊厥发作则进入第二步，需要第二次静脉使用劳拉西泮（0.1mg/kg），若在第一次直肠使用地西泮后仍无法建立静脉通道，则给予付醛灌肠，10分钟后仍无效，则开始进行第三步的治疗，此时需要应用相对快速起效的长效抗癫痫药物，如静脉使用苯巴比妥或苯妥因钠，由于具有对呼吸和中枢神经系统的抑制作用较弱的优点，因此美国的SE工作小组主张优先考虑使用苯妥因钠，也可以选择静脉使用磷苯妥因、氯硝西泮和咪哒唑仑，SE发作前正在使用苯妥因钠者，则建议首选苯巴比妥。如果开始第三步治疗20分钟后仍持续惊厥则应采用硫喷妥钠快速诱导麻醉，也可以考虑静脉使用咪哒唑仑或吸入异氟烷，但最终的疗效尚不能肯定。 必须强调的是EEG监测对于SE的治疗是非常重要的，因为Delorenzo等研究发现，惊厥停止后仍有48%的GCSE患者存在癫痫持续状态后痫性放电（After SE ictal discharges，ASIDS），其中14%为NCSE[15]。所以持续性脑电监测不仅非常必要，而且应当在药物治疗的同时，尽早进行，尤其是对于RSE患者，Bleck甚至提出治疗RSE没有EEG监测，就犹如治疗复杂性心律失常没有ECG监测一样[16]。 总之，对于GCSE应尽早治疗，以减少其对脑组织的损伤，并发展为RSE。因为SE发作持续越久：1）运动表现越微细；2）EEG恢复将越晚；3）越难以用药物控制发作。通过对GCSE的治疗的四种方案的比较，认为劳拉西泮是治疗SE的首选药物，苯妥因钠或苯巴比妥为第二线药物，第三线药物则为咪哒唑仑或异丙酚，在药物治疗的同时，应尽快的进行脑电监测。甚至有学者认为SE发病机制将会随着时间的推移而发生变化，因此当使用GABAA能激动剂（苯巴比妥、咪哒唑仑或异丙酚等）对RSE无效时，可试用NMDA拮抗剂（如氯胺酮）治疗[16]。 五、预 后 癫痫持续状态的预后取决于发作类型、持续时间及癫痫的病因。相对而言，全身惊厥性持续状态、长时间不能控制的发作及症状性癫痫的预后较差。 1.惊厥性癫痫持续状态 长时间的惊厥发作可导致神经后遗症，发生率约为20%，其中智力低下占33%。以癫痫持续状态为首发症状的原发性癫痫复发的可能性为25%；高热惊厥引起的癫痫持续状态的发生率为4%；急性症状性癫痫持续状态后癫痫的发生率为15%-30%，病因持续存在时可高达50%。癫痫持续状态后用抗癫痫药治疗能否预防癫痫的发生尚不清楚。 2.非癫痫持续状态 复杂部分性癫痫持续状态可致长期的神经、行为问题。典型失神持续状态预后相对较好。不典型失神持续状态可有严重的认知障碍后遗症。 六、预 防 应预防容易引起癫痫持续状态的疾病及诱因，如加强免疫功能，减少脑炎和脑膜炎；减少颅脑外伤的发生率；加强围产期保健，减少脑瘫的发生；开展遗传咨询，降低遗传代谢病的发生率；指导病人规律服药，并开展治疗药物监测，减少撤药综合征等。 参考文献 1.王丽. 癫痫持续状态. 见：吴希如，林庆，主编. 小儿神经系统疾病的基础与临床. 北京：人民卫生出版社. 第1版，2000年.435-443. 2.Lowenstein DH，Macdonald RL.It,s time the definition of status epilepticus [J].Epilepsia，1999；40(1)：120-122. 3．Alldredge BK，Celb AM，Isaacs SM，et al.A comparison of lorazepam，diazepam and placebo for the treatment of out –of – hospital status epilepticus[J]. N Engl J Med，2001，345(9)：631-637. 4．Shorvon S. The management of status epilepticus[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2001，70(suppl 2)：445-448. 5.Fountain NB，Lothman EW. Pathophysiology of status epilepticus[J].J Clin Neurophysiol 1995；12(6)：326-342. 6.Scott RC，Surtees RAH，Neville BCR. Status epilepticus: pathophysiology，epidemiology，and outcome[J]. Arch Dis Child. 1998，79(7)：73-77. 7．Sperber EF，Haas KZ，Stanton PK. Resistance of the immature hippocampus to seizure-induced synaptic reorganization[J]. Dev Brain Res，1991；60(1)：426-433. 8．蒋莉，蔡方成，张晓萍.大鼠不同成熟期大脑对持续惊厥的耐受性[J].中华儿科杂志，2002；40(7)：426-433. 9.Fauntain NB. Status epilepticus ：risk factors and complications[J]. Epilepsia，2000，41(suppl 2)：S23-S30. 10.Shinnar S，Peilock JM，Moshe SL，et al.In whom does status epilepticus occur age-related differences in children[J]. Epilepsia，1997，38(8)：907-914. 11.Treiman DM，Meyers PD，Walton NY，et al. A comparison of four treatments for generalized convulsive status epilepticus[J]. 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Refractory status epileptics in 2001[J].Arch Neurol，2002，59(2)：188-189. 复习题及参考答案 1． 癫痫持续状态的传统的概念是： A．凡一次癫痫发作持续30分钟以上，或频繁发作连续30分钟以上，发作间歇期意识不能恢复者。 B．凡一次癫痫发作持续45分钟以上，或频繁发作连续45分钟以上，发作间歇期意识不能恢复者。 C．凡一次癫痫发作持续60分钟以上，或频繁发作连续60分钟以上，发作间歇期意识不能恢复者。 D．凡一次癫痫发作持续10分钟以上，或频繁发作连续10分钟以上，发作间歇期意识不能恢复者。 E．凡一次癫痫发作持续5分钟以上，或频繁发作连续5分钟以上，发作间歇期意识不能恢复者。 2． 癫痫性电持续状态： A．是指无临床发作，而只有脑电图持续性或周期性发作性放电（棘-慢波发放）30分钟以上者。 B．是指有临床发作，又有脑电图持续性或周期性发作性放电（棘-慢波发放）30分钟以上者。 C．是指无临床发作，而只有脑电图持续性或周期性发作性放电（棘慢波发放）45分钟以上者。 D．是指有临床发作，又有脑电图持续性或周期性发作性放电（棘-慢波发放）30分钟以上者。 E．是指无临床发作，而只有脑电图持续性或周期性发作性放电（棘-慢波发放）10分钟以上者。 3．1-3岁幼儿导致癫痫持续状态的主要原因是： A．慢性中枢神经系统疾病。 B．癫痫。 C．其它。 D．急性症状癫痫持续状态。 E．高热惊厥。 4．婴幼儿SE的发生率比成人高，其原因可能是： A．由于惊厥的敏感性低和适当的抑制反应能力提高共同作用的结果。。 B．由于惊厥的敏感性增高和适当的抑制反应降低共同作用的结果。。 C．由于惊厥的敏感性既不增高和适当的抑制反应也不降低共同作用的结果。。 D．由于惊厥的敏感性增高的结果。 E．由于对惊厥的抑制反应降低的结果。 5．难治性SE是指：对SE开始治疗以后惊厥仍持续60-90分钟 A．对SE开始治疗以后惊厥仍持续30-60分钟。 B．对SE开始治疗以后惊厥仍持续60-90分钟。 C．对SE开始治疗以后惊厥仍持续90-120分钟。 D．对SE开始治疗以后惊厥仍持续120--150分钟。 E．对SE开始治疗以后惊厥仍持续30-45分钟。 6．SE治疗的最重要的措施是： A． 积极寻找病因及诱因。 B． 长期抗癫痫治疗。 C．立即控制惊厥。 D．保护脑的功能。 E．维持生命功能。 7．目前为止，临床最常用于治疗SE的单一药物是： A．安定类。 B．苯巴比妥。 C．苯妥英钠。 D．磷苯妥英。 E．硫喷妥钠。 8．目前认为哪两种药物联合应用是抗癫痫持续状态最好的配伍？ A．安定类+苯巴比妥。 B．苯巴比妥+氯硝西泮。 C．苯妥英钠+安定。 D．磷苯妥英+劳拉西泮。 E．硫喷妥钠+利多卡因。 9．下面哪一种药物在治疗SE时能通过静脉，肌肉注射和口腔粘膜三种途径给药。 A．利多卡因。 B．咪哒唑仑。 C．苯妥英钠。 D．磷苯妥英。 E．苯巴比妥。 10．当使用GABAA能激动剂对RSE的治疗无效时，可试用哪一种NMDA拮抗剂来进行治疗？ A．利多卡因。 B．咪哒唑仑。 C．氯胺酮。 D．磷苯妥英。 E．水合氯醛。 |
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