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【分享】简明药剂学精粹3
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第五章 液体制剂 第一节 概述 分类： 1、均匀相液体制剂：低分子溶液剂、高分子溶液剂 2、非均匀相液体制剂：溶胶剂、混悬剂、乳剂。 第二节 液体制剂的溶剂和附加剂 一、液体制剂常用溶剂： (一)、极性溶剂： 1、水：不稳定，易霉变 2、甘油：有保湿、滋润。含水10%无刺激性，含甘油30%以上有防腐作用。 (二)、半极性溶剂：1、乙醇：20%以上有防腐作用。 2、丙二醇：与水的混合溶剂能延缓许多药物的水解，增加稳定性。 3、聚乙二醇PEG：300-600 ，对易水解药物有一定的稳定作用。 (三)、非极性溶剂：脂肪油、液体石蜡 二、液体制剂的防腐：防腐剂： 1、苯甲酸与苯甲酸钠：PH4最适 与尼泊金联用防发霉、发酵 2、羟苯酯类：尼泊金类 3、山梨酸 4、苯扎溴铵：新洁尔灭 5、 三、液体制剂的矫味与着色： 矫味剂：1、甜味剂 2、芳香剂 3、胶浆剂 4、泡腾剂 第三节 溶液型液体制剂 一、溶液剂：药物溶解于溶剂中形成的均匀分散的澄清液体制剂，指低分子溶液。溶解法和稀释法 二、糖浆剂：指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。 单糖浆：纯蔗糖的近饱合水溶液，浓度为85%(g/ml) 、64.7%(g/g) 。 制备：1、热溶法 2、冷溶法 3、混合法：适于制备含药糖浆 注意：含乙醇可加甘油助溶，药物为水性浸出制剂，需纯化后加入。 三、芳香水剂：指芳香挥发性药物(挥发油多)的饱合或近饱合水溶液。 浓芳香水剂：用乙醇和水制成的含大量的挥发油的溶液。 第四节 溶胶剂 溶胶剂：指固体药物分散在水中形成的非均匀分散的液体制剂。 一、溶胶的性质：1、光学性质：丁铎尔效应 2、电学性质：界面动电现象 3、运动学性质：布朗运动 4、稳定性：热学不稳定体系 溶胶对电解质特别敏感，加入亲水性高分子溶液，使溶胶剂具亲水胶体所性质而增加稳定性，这种胶体称保护胶体。 二、溶胶的制备：分散法、凝聚法 第五节 高分子溶液剂 高分子溶液剂：高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。热力学稳定体系 一、高分子溶液的性质： 盐析：由于电解质的强烈水化作用使高分子化合物凝聚的过程。 陈化：高分子溶液在放置过程中自发凝结而沉淀的现象。 絮凝：由于盐类、PH、絮凝剂影响，使高分子化合物凝结的现象 。 二、制备：溶胀 明胶：先吸水溶胀； MC：溶于冷水中； 淀粉需加热60-70℃；胃蛋白酶撒于水面 第六节 混悬剂 一、概述： 混悬剂：指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体制剂。 二、混悬剂的物理稳定性 (一)、混悬粒子的沉降速度：服从Stoke定律 (二)、微粒的荷电与水化：疏水性药物水化作用弱，对电解质更敏感。亲水性反之。 (三)、絮凝与反絮凝：加入适当电解质使ζ电位降低，在20-25mV内，使混悬剂处于稳定状态。 (四)、结晶增长：加入抑制剂阻止结晶的溶解和生长，保持物理稳定性。 三、混悬剂的制备：分散法、凝聚法 四、混悬剂的稳定剂：助悬剂、润湿剂、絮凝剂与反絮凝剂 (一)、助悬剂：增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒的亲水性的附加剂。 1、 低分子助悬剂：甘油、糖浆剂 2、 高分子助悬剂：(1)、天然：阿拉伯胶类；(2)、合成：纤维素类；(3)、触变胶 (二)、润湿剂：使疏水性药物微粒被水湿润的附加剂 (三)、絮凝剂与反絮凝剂：增加混悬剂稳定性 五、混悬剂的评价： (一)、微粒大小的测定 (二)、沉降容积比的测定：沉降物的容积与沉降前的容积之比。 F越大越稳定，在0---1之间 (三)、絮凝度的测定：β越大，絮凝效果越好。 (四)、重新分散试验 (五)流变学测定 第七节 乳剂 一、概述：乳剂在0.1-10um之间，<120nm称微乳，白色。 可用稀释法、电导法、染色法鉴别。 二、乳化剂种类： 1、表面活性类：阴离子型：十二烷基硫酸钠；非离子型：Tween、Span、卖泽、平平加，泊洛沙姆 2、天然乳化剂：阿拉伯胶类、明胶、卵黄 需加防腐剂 3、固体微粒乳化剂：O/W：氢氧化镁、氢氧化铝 W/O：氢氧化钙、氢氧化锌 4、辅助乳化剂：(1)增加水相粘度：MC、CMC-Na、阿拉伯胶等 (2)增加油相粘度：硬酯醇等 乳化剂选择：1、根据乳剂类型；2、乳剂给药途径；3、乳化剂性能；4、混合乳化剂：加权平均值 三、乳剂形成的必要条件： 1、 降低两相液体的表面张力 2、形成牢固的乳化膜：①单分子乳化膜：表面活性剂形成的膜 3、确定形成乳化剂的类型： ②多分子乳化膜：亲水性高分子化合物 4、有适当的相比：最大体积74% ③固体微粒乳化膜： 四、乳剂的制备： 1、油中乳化剂法：干法 2、水中乳化剂法：湿法 3、机械法 4、微乳制备 5、复合乳制备 五、乳剂的变化：1、分层：由于密度差，50%减少分层 2、絮凝：电解质和离子型乳化剂的存在 3、转相 4、合并和破坏 第八节 乳剂质量的评定 (一)、乳剂粒径大小的测定： 1、显微镜测定 2、库尔特计数法 3、激光散射光谱法 4、透射电镜法 (二)、分层现象观察： (三)、乳滴合并速度的测定 (四)、稳定常数测定：越小越稳定 第六章 注射剂与滴眼剂 一、定义与分类：指药物制成的供注入体内的灭菌溶液，乳浊液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。 按分散系统分类：1、溶液型注射液 2、混悬型注射液 3、乳浊型注射液 4、注射用无菌粉末 二、注射剂特点：作用迅速可靠、适于不宜口服不能口服病人，发挥局部定位作用。 三、注射霁剂质量要求：1、无菌 2、无热原 3、澄明度 4、安全性 5、PH ：4-9 ；6、渗透压 四、注射剂给药途径：1、静脉 2、脊椎腔<10ml 3、肌内<5ml 4、皮下1-2ml 5、皮内<0.2ml 第二节 注射剂的溶剂与附加剂 一、注射用水：药典规定：蒸馏水或去离子水再蒸馏制得的水，无热原。内毒素<0.5EU，PH5.0-7-0 热原：是微生物产生的内毒素，由磷酯、脂多糖、蛋白质组成的复合物，脂多糖具有强热原活性。 1、高温破坏 2、被吸附 3、滤过性 4、不挥发性 5、被强酸、强碱、强氧化剂破坏 注射用水制备方法：1、蒸馏法：我国法定方法，用一次蒸馏水或去离子水，即已纯化过的水。 小量生产：塔式蒸馏器；大量生产：多效蒸馏器 2、反渗透法：设备简单，节省能源和冷却水。美国药典收载。 二、注射用油：芝麻油、大豆油、茶油 避光 要求：无臭、无酸败味，色泽不得深于黄色6号，10℃澄明。符合碘值、酸值、皀化值 三、其他注射用溶剂：1、水溶性非水溶剂：乙醇、甘油、1,2丙二醇、PEG300、400 一般都<50% 四、注射剂的附加剂： 1、PH调节剂：盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠和磷酸缓冲液。 2、表面活性剂：Tween 80，泊洛沙姆188，卵磷脂，作为增溶、润湿、乳化。 3、助悬剂：明胶、MC、CMC-Na，用于混悬型注射剂。 4、延缓氧化的附加剂：焦亚硫酸钠(酸性)、亚硫酸氢钠(中性)、硫代硫酸钠(碱性)、EDTA、CO2 5、等渗调节剂：氯化钠、葡萄糖 6、局部止痛剂：苯甲醇、三氯叔丁醇 7、抑菌剂：苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞 静脉、脊椎不得加抑菌剂，一次>5ml 慎加 8、其他：稳定剂、填充剂、保护剂 第三节 注射剂的制备 一、注射剂的工艺流程与环境要求：1、无菌无热原 2、澄明度 二、注射剂的容器及处理：耐酸碱，为中性，膨胀系数小，熔点低易熔封。 玻璃容器处理： 1、安瓿：耐酸性、耐碱性和中性检查，我国规定用刻痕色点易折安瓿。 洗涤：蒸瓶和清瓶，灌入纯水100℃ 30min，提高化学稳定性。 ①甩水洗涤法：5ml以下 ②加压气水喷射洗涤法：10ml以上 ③干燥或灭菌：一般：120-140℃烘箱干燥，电热红外线隧道式烘箱；无菌：180℃干热 2、小玻璃瓶：洗瓶机刷洗，再用注射用水冲洗，160-170℃2-4小时干热灭菌。 3、大玻璃瓶：(1)重铬酸钾清洁洗涤：旧瓶或长期未严封的新瓶 (2)碱液洗涤：能消除细菌和热原，适于新瓶及洁净度较好的瓶。 (3)水洗：新瓶出炉立即密封待用，用注射用水冲洗即可。 三、注射液的配制：(一)、投料 (二)、配液 ：浓配、稀配(多数、需无澄度问题) 四、注射液的滤过：1、垂熔玻璃滤器 2、微孔滤膜滤器：0.65-0.8um滤膜，作一般注射液精滤。0.22um 0.30um无菌 五、注射液的灌封： 六、注射剂的灭菌和检漏：流通蒸汽(热不稳)、热压灭菌(一般)、干热灭菌(油为溶剂) 七、注射剂的质量检查：装量、澄明度、无菌检查、热原或内毒素 第四节 输液 一、质量要求：1、除无菌外，需无热原。 2、PH值尽量与血浆的PH值相似 3、渗透压为等渗或稍偏高渗 4、不得添加抑菌剂 5、澄度应符合要求 二、输液的制备：一般用浓配，配制药液至灭菌4h内完成。 三、渗透压的调节与计算： 1、 冰点降低法： 2、 氯化钠等渗当量法： 五、输液的种类：1、电解质输液： 2、营养输液 3、血浆代用品 葡萄糖注射液：主药、1%盐酸(减少聚集，除去沉淀)，一般PH3.8-4.0 ，灭菌后冷水立即降温 右旋糖酐注射液：主药、氯化钠，加活性碳除热原，112℃ 30min 。粘度大，较高温度下滤过 静脉用脂肪乳剂：主药、大豆油、甘油(渗透压调节剂)，旋转式热压灭菌121℃ 15min。4-10℃ 注射液举例： VC注射液：维生素C、碳酸氢钠(调PH)、亚硫酸氢钠(抗氧剂)、EDTA。100℃流通灭菌15min 已烯雌酚注射液：主药、苯甲醇、油溶液，150℃干热灭菌。 第五节 注射用无菌粉末及冻干制品 一、注射用无菌粉末：关键是原料药的精制，应通过精制达到无菌要求。乙醇作为重结晶溶剂。 二、注射用冻干制品：应在低共熔点或玻璃化温度以下10-20℃，1、预冻 2、升华干燥、3、再干燥 出现的异常现象：1、含水量偏高 2、喷瓶 3、产品外观不饱合或萎缩成团粒 注射用阿糖苷：主药、5%氢氧化钠(调PH值)，活性碳，G6或微孔滤膜除菌，冷冻干燥无菌下熔封。 第七节 滴眼剂 一、概述：专供滴眼用的澄明溶液或混悬液。通常以水为溶剂，极少用油。 二、影响吸收的因素： 1、药物性质：既能溶水，又能溶油易透过角膜 。 2、表面张力小：易透过角膜 3、粘度：增加可延长接触时间 4、刺激性 三、滴眼剂的质量要求与制备： 1、无菌：外伤治疗或手术用必须无菌 2、澄明度 3、PH：5.0-9.0 4、渗透压：相当于0.5-1.5% 氯化钠渗透压 5、粒度：不得有超过50um粒子，15um以下>90% 制备：用于外伤和手术不应加抑菌剂，一般可加抑菌剂，每包<10ml 四、滴眼剂的附加剂及在处方设计中需注意的问题 (一)、PH调节剂：1、磷酸盐缓冲液 2、硼酸盐缓冲液(磺胺类) 3、硼酸溶液(麻药) (二)、渗透压调节剂：氯化钠、硼酸、葡萄糖、硼砂 (三)、抑菌剂：硝酸苯汞、苯扎氯铵、洗必泰、三氯叔丁醇(弱酸)、苯氧乙醇(绿脓杆菌)、 尼泊金酯(弱酸)、山梨酸(真菌) (四)、粘度调节剂：MC、PVA、PEG、PVP (五)、处方举例：0.25%氯霉素滴眼液：主药、氯化钠(调渗透压)、羟苯甲酯 100℃30min 总结：注射用水配制后12小时内使用，注射剂灌封后12小时内灭菌，灭完菌的安瓿应在24小时内使用，输液配制药液至灭菌4h内完成。 羧甲基纤维素钠CMC-Na 羟丙基纤维素HPC 聚维酮为PVP 交联聚维酮CPVP 交联羧甲基纤维素钠CC-Na 羟丙甲纤维素HPMC 聚乙烯PVA 羧甲基淀粉钠CMSNa 羟丙甲纤维素酞酸HPMCP 甲基纤维素MC 乙基纤维素EC 聚乙二醇PEG |
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